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俞文娟教授：浅析BTK/BCL2抑制剂双重难治CLL的治疗探索

06月21日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

双重难治的慢性淋巴细胞白血病（CLL）的治疗目前仍是临床上的一大挑战。近年来，CLL的治疗取得了重大进展。靶向 B 细胞淋巴瘤（BCL-2）和布鲁顿激酶（BTK）已成为CLL治疗的主要策略。这些药物的耐受性一般都很好，但由于耐药性、不良反应和Richter’s转化等原因，这些疗法也会中断。波兰的Bartosz Puła教授等探讨了BTK抑制剂的耐药机制及其后续治疗策略探讨。本文特邀浙江大学医学院附属第一医院俞文娟教授针对相关内容进行点评，详情如下。

BTK 抑制剂的作用机制及耐药机制

BTK 是 B 细胞生物学中的关键激酶，参与了细胞的分化、增殖和存活等过程。伊布替尼作为全球首款BTK抑制剂，最初在复发/难治性 CLL 患者中进行了研究，在 OS、PFS 和 ORR 方面显示出很好的疗效。随后， RESONATE-2 研究进一步扩大了伊布替尼在 CLL 中的适应症，在既往未经治疗的 CLL 患者展现出显著的 PFS、OS 和 ORR 获益。尽管伊布替尼在临床试验中疗效显著，但由于 CLL 细胞的耐药性，其使用可能会减少。在约 80%的伊布替尼耐药患者中，发现了 BTK 或 BCR 信号下游的磷脂酶 Cγ2（PLCG2）的突变。在伊布替尼耐药患者中发现的最常见的 BTK 突变是半胱氨酸突变为丝氨酸突变（C481S），这一突变抑制了伊布替尼与激酶之间的共价键形成，使其具有可逆性。加之伊布替尼的半衰期相对较短，导致 BTK 抑制受损和耐药。PLCG2 突变导致自主 BCR 信号激活，从而导致疾病进展，而 BTK 仍然受到抑制。尽管它们是伊布替尼耐药患者中最常见的突变，但其他突变，包括点突变（例如 BIRC3、CARD11、MGA、NFKBIE、RIPK1、RPS15、SF3B1、TP53 和 XPO1）和染色体异常（del8p、del18p、MYC 增益/扩增、2p 增益），对伊布替尼产生耐药可能也发挥着重要的作用。

图1 BTK抑制剂和BCL2抑制剂的耐药机制

应对双重难治的策略探讨：非共价BTK抑制剂和新型BCL2抑制剂

非共价BTK抑制剂

一代BTK抑制剂伊布替尼的问世显著改变了 CLL 的治疗格局。然而，RESONATE 研究的最终分析表明，因不良事件或疾病进展导致的治疗中断比较常见。新一代共价 BTK抑制剂包括阿可替尼和泽布替尼等，与伊布替尼有相同的结合位点，并未规避常见的耐药机制。所以，为了应对共价BTK抑制剂未能满足的临床需求，非共价 BTK抑制剂应运而生。

第一个被批准用于治疗至少接受过两种疗法（包括 BTK 和 BCL-2 抑制剂）的成人 CLL 或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）的药物是pirtobrutinib。该药物是一种高度选择性的非共价 BTK抑制剂，对 BTK C481S 和野生型均有效。最近发表的1/2 研究结果显示，在既往接受过 BTKi 和 BCL2i 治疗的复发/难治性CLL患者中，pirtobrutinib的ORR 高达 70%，这表明pirtobrutinib在这组患者中具有良好的疗效；但整个研究中只有 4 例患者（1.6%）达到完全缓解；中位PFS为 19.6 个月。安全性分析显示，研究中最常见的 3 级以上不良事件包括感染、中性粒细胞减少和贫血。

另一款非共价BTK抑制剂是 nemtabrutinib，除了抑制 BTK，还能针对 BCR 信号通路下游的其他激酶，因此在携带 C481S 和 PLCG2 突变的患者中仍然有效。1/2 期研究中，队列中 84%的患者曾接受过 BTK抑制剂治疗，63%的患者存在 C481S 突变。近 58%的患者对治疗有反应，包括 1 例完全缓解。重要的是，不良事件导致治疗中断的患者只有 8%。此外，维奈克拉联合nemtabrutinib 和联合伊布替尼在体内进行了比较，结果表明，nemtabrutinib联合维奈克拉优于伊布替尼联合维奈克拉，这为该组合在临床环境中的进一步研究提供了理论基础。另外两种非共价 BTKis 已进入临床试验：vecabrutinib 和 fenebrutinib。前者的研究没有进入第二阶段，因为该药物缺乏临床活性。后者的研究也被终止，但值得注意的是，该药物在6例入组患者中的1例患者诱导了缓解，而该患者携带 C481S 突变。

综上所述，非共价 BTKis，特别是pirtobrutinib，是双重难治CLL 患者的一个不错的选择。Nemtabrutinib 可能是另一种选择；然而，需要更精确的数据。

新型BCL2抑制剂

此外，目前有几种新的 BCL2抑制剂正在临床开发中：sonrotoclax（BGB-11417）、lisaftoclax（APG-2575）和 LOXO-338。在临床前模型中，sonrotoclax 比 venetoclax 对 BCL2 的抗肿瘤活性和选择性更高。初步临床数据显示，sonrotoclax 具有良好的安全性和疗效，在与泽布替尼联合治疗队列中，PR及更好的反应率为 72.7%。在 24 周时，泽布替尼联合sonrotoclax在复发/难治性 CLL 患者中ORR为 95%，其中 CR 为 30%，PR 为 65%，疾病稳定为 5%。到目前为止，有四项研究正在评估 sonrotoclax 在 CLL 中的应用，希望新的数据能尽快公布。

Lisaftoclax 的初步数据最近公布。该队列包括 141 例患者，其中 17 例患者对 BTKi 和/或维奈克拉有耐药。Lisaftoclax 作为单一药物或与BTK抑制剂或CD20单抗联合使用进行了研究。结果显示，ORR 在 lisaftoclax 与BTK抑制剂联合治疗组中最高（98%）。

另外一种BCL2抑制剂LOXO-338，涉及多种血液系统恶性肿瘤，这些患者之前至少接受过两种治疗方案。值得注意的是，68%的患者在接受 LOXO-338 治疗前曾接受过 BTK抑制剂，但没有患者接受过 BCL2抑制剂。目前来看，初步数据令人鼓舞。

PI3K抑制剂

为了抑制 BCR 的下游通路，研究人员也在探讨其他药物如 PI3K抑制剂，目前已有三种被批准用于治疗 CLL：idelalisib、duvelisib 和umbralisib。在复发/难治性 CLL 中，idelalisib 和 duvelisib 的 ORR 和中位 PFS 分别为 72%和 15.8 个月和 74%和 13.3 个月。然而，没有患者既往接受过BTK抑制剂或维奈克拉的治疗。研究人员对这些药物在双重难治的患者中进行了评估， ORR 为 46.9%（CR 为 5.9%），中位 PFS 仅为 5 个月，78%的患者停止治疗：45.5%是因为疾病进展，19.5%是因为不良事件，其余是因为转化。并且，安全性方面，PI3K 抑制会导致严重的不良反应（如肝毒性、腹泻和结肠炎、皮肤变化和感染），这通常会导致治疗中断。

另外一种PI3K抑制剂——umbralisib，对 PI3K 的 δ 亚型具有更高的选择性，这意味着毒性更小，耐受性更好。值得注意的是，umbralisib 也在 BTKi 或 PI3Ki 停药的患者中进行了评估，ORR 为 44%，中位 PFS 为 23.5 个月，大多数患者的不良事件可管理。目前正在开发和探讨几种其他PI3K抑制剂，如 copanlisib、zandelisib、parsaclisib。

总之，PI3K抑制剂可能是一种可选的治疗选择，但已有的相关药物在双重难治的环境中并未显著改善患者的PFS。而Umbralisib 和其他新的PI3K抑制剂未来应在该患者群体中进行研究，以确定其临床应用价值，并且将来也可能尝试探索与其他靶向疗法联合使用的作用。

大咖点评

俞文娟

临床博士、主任医师、硕士生导师

浙江大学医学院附属第一医院科室副主任
毕业于中国协和医科大学
中国抗癌协会血液肿瘤青委会副主任委员
中华医学会血液学分会第十一届委员会淋巴细胞疾病学组组员
CSCO抗白血病联盟&抗淋巴瘤联盟青年委员会委员
中国女医师协会血液淋巴专委会委员、淋巴瘤学组副组长
白求恩基金会血液病专家委员会委员
中国老年血液病淋巴瘤学组委员
浙江省医师协会血液科分会委员兼秘书
浙江省医学会血液病学分会委员
中华血液学杂志编委会通讯编委
以通讯及第一作者在Journal of Hematology & Oncology， British Journal of Hematology， Annals of Hematology, Leukemia & Lymphoma , Leukemia research及中华血液学杂志发表论文16篇，主持2项国家自然科学基金

俞文娟教授：慢性淋巴细胞白血病（CLL）是一种 B 细胞肿瘤，具有典型的 CD19、CD5、CD20 和 CD23 免疫分型，以及 kappa 或 lambda 轻链限制。CLL主要发生于老年人人群，在北美、欧洲和大洋洲发病率最高。CLL病理生物学是一个需要不断研究的问题，这促使人们开发新的治疗策略并将其应用于患者管理中。因此，CLL 患者的5年和10年相对生存率不断提高，长期生存的比例也越来越高。近年来问世的BTK抑制剂和BCL2抑制剂等靶向药物进一步推动了这一趋势。随着这些药物被广泛应用于现行的治疗标准中，治疗失败后可选治疗方案的问题也随之而来。这些问题的答案至关重要，因为在同时接受维奈克拉和共价BTK抑制剂治疗的 CLL 患者中，有近 50% 最终会在两种药物治疗后复发。

这篇文章主要探讨了 BTK 抑制剂在 CLL 治疗中的作用机制和耐药机制，并介绍了新一代 BTK 抑制剂和其他靶向药物的研究进展。BTK 抑制剂在 CLL 治疗中取得了显著的疗效，但仍有部分患者会出现耐药。新一代 BTK 抑制剂如 pirtobrutinib 和 nemtabrutinib 具有更好的选择性和安全性，可能成为双重难治 CLL 患者的治疗选择。同时，作者也提到了其他靶向药物如 BCL2 抑制剂和 PI3K 抑制剂在 CLL 治疗中的研究进展，这些药物可能成为 BTK 抑制剂耐药患者的治疗选择。

总之，随着对 CLL 发病机制的深入研究，越来越多的新药被开发出来，这些新药的出现为 CLL 患者提供了更多的治疗选择，也为解决 BTK 抑制剂耐药问题提供了新的思路。同时，我们也需要进一步探索 BTK 抑制剂与其他药物的联合应用，以提高治疗效果和减少不良反应。但CLL 是一种高度异质性的疾病，不同患者的治疗方案可能会有所不同。我们需要根据患者的病情、体能状态、经济状况等因素，为患者制定个性化的治疗方案。同时，我们也需要关注患者的治疗反应和不良反应，及时调整治疗方案，以提高患者的生活质量和生存率。

参考文献

Przemysław Zygmunciak, Tadeusz Robak, Bartosz Puła, Treatment of Double-Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia-An Unmet Clinical Need. nt J Mol Sci. 2024 Jan 27;25(3):1589. doi: 10.3390/ijms25031589.

责任编辑：Cherry
排版编辑：guangli

06月28日

张婉君

蒙城县中医院 | 血液肿瘤科

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