结直肠癌（CRC）是全球最常见的恶性癌症之一。根据最新版中国癌症统计报告数据显示，中国CRC的发病率、死亡率在全部恶性肿瘤中分别位居第2和第4位，其中2022年新发病例51.7万，死亡病例24万。大多数患者确诊时已发生转移，导致预后不佳。近年来，免疫疗法的深入研究为dMMR/MSI-H晚期CRC患者带来了显著生存获益和预后改善。目前，多项免疫联合治疗的研究正在进行中，旨在进一步实现疗效升级并改善占比95%的pMMR/MSS型mCRC患者的预后，这些研究为临床实践提供了重要的循证医学支持。
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本期电子科技大学医学院附属肿瘤医院/四川省肿瘤医院金永东教授团队分享了一例晚期结直肠癌患者病例。患者，女，54岁，诊断为乙状结肠腺癌伴肝、肺转移（cT3N2M1b IVB期），NGS基因检测提示MSS型。患者符合并成功入组多中心II/III期临床研究ASTRUM-015，接受了斯鲁利单抗联合贝伐珠单抗联合化疗（奥沙利铂+卡培他滨）一线治疗8周期，随后接受了斯鲁利单抗+贝伐珠单抗+卡培他滨维持治疗2年。诊疗过程中该患者的整体疗效评估持续部分缓解（PR），且肺部转移灶较前明显缩小。停药半年后疾病复发，彼时PFS已超过28个月。
病例作者：
四川省肿瘤医院腹部肿瘤内科 主治医师
中国临床肿瘤学会(CSCO)青年专家委员会委员
中国人体健康科技促进会胃肠肿瘤专业委员会
四川省抗癌协会肿瘤支持及全程管理专委会秘书
四川省国际医学交流促进会消化道肿瘤专业委员会委员
四川省国际医学交流促进会肿瘤免疫治疗专业委员会委员
北京癌症防治学会胃癌防治专业委员会委员
四川省抗癌协会肿瘤疼痛学专委会青年委员会委员
四川省女医师协会肿瘤委员会委员
病史简介
基本情况
患者，女，54岁。
主诉
咳嗽，咳嗽3周，确诊乙状结肠腺癌伴肝肺占位数月。
现病史
2021-10 中旬患者开始出现刺激性咳嗽、咳痰，痰液为白色泡沫状，无血液，不伴发热，无胸痛、胸闷、气紧。当时未予重视，2021-10下旬，患者自感症状无缓解，遂就诊于外院。2021-10-23胸片示：双上肺团块影。遂行胸部CT示：双肺内多发散在大小不等的类圆形小结节，不排除转移性肺癌可能。
既往疾病史
无，否认吸烟、饮酒史，否认家族遗传病史。
辅助检查
2021-10-25 PET/CT：乙状结肠肠壁不均匀增厚，管腔稍狭窄，糖代谢增高，提示乙状结肠癌。双肺散在大小不等结节，糖代谢增高，考虑肺多发转移。脾脏糖代谢稍增高，脾脏转移待排。
2021-10-27肠镜：乙状结肠新生物，病理学检查提示腺癌。
2021-11-04 在超声引导下行肝占位穿刺活检，病理检查：送检肝组织内查见异型细胞，倾向癌，结合HE形态及免疫表型，病变符合转移性低分化腺癌。肿瘤细胞免疫型：CK7(-),CK20(+),CDX-2(+),SATB2(+),Ki67(+,90%),HepPar-1(-),AFP(-),Glypican-3(-),CK19(-),CEA(+)。
NGS基因检测：MSS。
骨扫描检查：全身骨显像未见明显骨质代谢异常征象。
颅脑MR增强：颅脑未见明显占位征象。
2021-11影像学检查：1.乙状结肠肠壁不均匀增厚，病灶累及浆膜面，伴周围数个增大淋巴结，考虑乙状结肠癌所致。2.肝右叶结节及肿块，考虑肝转移瘤。3.双肺散在多个结节，考虑转移。4.双侧颈部、颌下、颏下、锁骨上、纵隔及双肺门多个小及稍大淋巴结（图1）。
图1 2021-11颈胸全腹CT（平扫+增强+三维重建）
诊断
乙状结肠腺癌伴肝、肺转移（cT3N2M1b IVB期）
诊疗经过
一线治疗和维持治疗
2021-11 参加随机双盲ASTRUM-015临床研究，揭盲后发现患者在试验组。2021-11-24至2022-04-26接受斯鲁利单抗+贝伐珠单抗+化疗（奥沙利铂+卡培他滨）一线治疗8周期。2022-05-07开始接受斯鲁利单抗+贝伐珠单抗+卡培他滨维持治疗2年。
2022-01-14影像学检查：较2021-11-11旧片，1.乙状结肠肠壁较前增厚程度减轻，部分淋巴结变小。2.肝转移瘤较前缩小。3.肝左叶小囊肿，右肾小囊肿，较前相似。4.双肺转移瘤较前缩小。双侧颈部、颌下、颏下、锁骨上、纵隔及双肺门多个小及稍大淋巴结，较前类似（图2）。
图2 2022-1-14颈胸全腹CT（平扫+增强+三维重建）
2022-03-29影像学检查：较2022-02-14旧片，1.乙状结肠肠壁稍增厚，邻近脂肪间隙稍模糊，较前稍减轻，原周围数个小淋巴结现明显缩小、消退，2.肝右叶结节，考虑肝转移瘤，较前稍有缩小。3.肝左叶小囊肿，右肾小囊肿，较前相似。4.双肺散在多个结节，较前类似（图3）。
图3 2022-3-29颈胸全腹CT（平扫+增强+三维重建）
2022-09-26影像学检查：较2022-07-27旧片，双肺少许炎性片条影，较前稍减轻（图4）。
图4 2022-9-26颈胸全腹CT（平扫+增强+三维重建）
2023-11-08影像学检查：较2023-09-20旧片，1.乙状结肠局部管壁稍厚，较前稍减轻。2.肝右叶边缘强化小结节，同前相似。3.肝内及右肾小囊性灶，均同前相似。4.双肺散在多个小结节，同前基本相似（图5）。
图5 2023-11-8颈胸全腹CT（增强）
2021-11-11至2023-11-08影像学检查变化（图6）。
图6 2021-11-11至2023-11-8颈胸全腹CT变化
治疗过程中，患者于2021-12、2022-01分别出现疲乏和血小板减少，分别为1级和2级（CTCAE分级），对症治疗后症状均缓解。
2024-03-13影像学检查：对比2023-11-08旧片，1.乙状结肠局部管壁稍厚，较前稍减轻。2.肝右叶边缘强化小结节，范围较前增大，转移可能。3.肝内及右肾小囊性灶，均较前相似。4.双肺散在多个小结节，较前基本相似。5.右肺中叶、双肺下叶少许炎症，较前减轻。6.双侧颈部、颌下、颏下、锁骨上、纵隔、双肺门及双侧腋窝多个小及增大淋巴结，双侧腋窝者较前增大，双侧腹股沟区新增小及稍大淋巴结（图7）。
图7 2024-3-13颈胸全腹CT（增强）
2024-03-26影像学检查：1.肝右前叶下段占位，考虑转移瘤。2.余肝内数个小结节，部分考虑囊肿，部分需待排肿瘤病变（图8）。
图8 2024-03-26上腹MR增强（普美显）
2024-04-08肿瘤标志物：AFP 2.84ng/ml，CA199＜1U/ml，CEA 6.53ng/ml。
2024-04-11 患者行腹腔镜下探查，中转开腹右肝复杂肝癌切除、右肝V段肿瘤切除、肠粘连松解术。术中见：盆腹膜光滑，腹腔内未见游离腹水，小肠与腹壁多处粘连，肝脏大小、形态未见明显异常；肝脏呈轻度脂肪肝表现；右肝后叶可见4*4*3cm质硬黄白色肿瘤1枚，由2枚肿瘤融合而成，边界清楚；右肝V段肝包膜下可见大小0.3cm肿瘤1枚，肝十二指肠韧带周围未见增大淋巴结；术中彩超探查余肝未见其他病变。术后病理检查结果：1.肝5段肿瘤，查见部分区胶原化伴钙化。2.右肝肿瘤，查见中分化腺癌，部分区伴坏死及钙化，结合病史及组织形态，符合肠腺癌肝转移。
2024-04-15 腹腔积液探查：腹盆腔未见明显积液。
2024-04-18 患者病情稳定，予以出院。
诊疗经过见下图。
专家点评
电子科技大学附属肿瘤医院.四川省肿瘤医院
腹部肿瘤内科 主任
博士 主任医师/研究员 研究生导师 门诊一级专家
加拿大麦吉尔大学（ McGill University ）访问学者
四川省学术技术带头人后备人选
四川省卫健委学术技术带头人后备人选
CSCO结直肠癌专委会委员
CACA靶向治疗专委会委员、肝病专委会委员
四川省抗癌协会理事
四川省抗癌协会肿瘤支持及全程管理专委会(CSMC)主委
四川省医学会科普专委会副主委
四川省国际医学交流促进会消化肿瘤专委会副主委
四川省抗癌协会、四川省医师协会大肠癌专委会常委
北京癌症防治学会结直肠癌专委会委员
承担科技部“十三五”国家重点研发计划子课题1项，发表SCI及国家级学术论文多篇，主编学术专著1部，副主编2部
金永东教授：大部分结直肠癌（CRC）患者在诊断时已发生转移。根据肿瘤的分子表型，mCRC可划分为错配修复缺陷/微卫星高度不稳定（dMMR/MSI-H）型和错配修复正常/微卫星稳定（pMMR/MSS）型，后者占比约95%。目前，mCRC一线治疗的标准方案主要为血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂（如贝伐珠单抗）联用化疗，但其持续疗效和预后仍有待进一步改善。研究表明，PD-1单抗可为dMMR/MSI-H mCRC患者带来显著生存获益。然而，占比更高的pMMR/MSS mCRC对单药免疫治疗反应率很低，因此被称为免疫治疗“冷肿瘤”。目前，全球尚无针对pMMR/MSS mCRC的一线免疫疗法获批。
ASTRUM-015研究在mCRC的一线治疗中，将标准化疗+靶向治疗与PD-1抑制剂斯鲁利单抗相结合，该联合方案在设计上非常符合临床实际，满足了临床需求，达到了临床预期结果。2024年6月，ASTRUM-015 II期研究发表在Cell子刊MED杂志上，结果非常亮眼，斯鲁利单抗+贝伐珠单抗+XELOX组相较不联合斯鲁利单抗的对照组，大幅延长PFS（17.2个月 vs 10.7个月；分层HR 0.60），且MSS mCRC患者的PFS也获益更明显（17.2个月 vs 10.1个月；分层HR 0.58）。这些出色结果为其临床应用提供了有力支持，并有望为mCRC患者带来更大获益，当然仍需更长时间的随访来进一步观察结局。
该病例患者为MSS型乙状结肠腺癌伴肝、肺转移。接受斯鲁利单抗+贝伐珠单抗+化疗（奥沙利铂+卡培他滨）治疗后病灶明显消退，总体疗效为PR，且PFS＞28m。在免疫联合方案治疗持续两年后，停药半年随访期间出现肝脏病灶缓慢进展，经MDT讨论并与患者充分沟通后，行右肝复杂肝癌切除、右肝V段肿瘤切除、肠粘连松解术。并且术中请大肠外科行腹腔探查术，未查见肠道肿瘤病变，结肠部位形态正常。目前该患者整体状况良好，未发生严重免疫相关不良反应，治疗依从性高。此病例进一步验证了ASTRUM-015研究结果，显示斯鲁利单抗联合方案在MSS mCRC一线治疗中的有效性，为患者带来了新希望。
斯鲁利单抗的疗效在多个瘤种中得到了充分验证，已相继获批用于MSI-H晚期实体瘤二线及以上治疗，广泛期小细胞肺癌、鳞状非小细胞肺癌以及食管鳞癌的一线治疗。从现有数据看，在预期有效的人群中，斯鲁利单抗均取得了令人满意的疗效。
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