在2024年世界肺癌大会(WCLC)这一备受瞩目的学术盛会上，何建行教授与梁文华教授携手其科研团队，以25项研究惊艳亮相。这些研究项目全面覆盖肺癌早期筛查、分子机制的深入探索、精准治疗策略的制定，以及对患者预后评估的创新方法等多个关键领域，为肺癌防治领域的全方位科学探索提供强有力支撑。在接下来的内容中，我们将逐一介绍每项研究，细致解读每项研究在临床实践中的潜在应用价值。我们坚信，通过这些研究的深入阐述，将为肺癌的早期识别、精确诊断、有效治疗提供更加坚实的科学基础。
Title：Expanding Eligibility for Lung Cancer Screening-Defining Eligibility for Lung Cancer Screening in Asia
Author：梁文华
背景：受IASLC邀请在’Expanding Eligibility for Lung Cancer Screening’研讨会分享如何定义亚洲人群肺癌筛查适用标准。许多研究表明，吸烟者可以从筛查中受益。然而，肺癌在亚洲的女性和非吸烟者中比在欧洲和美国更常见。 此外，目前的大多数肺癌筛查研究都针对选择性人群。因此，回答如何定义肺癌筛查的适用标准是有趣且重要的，以及不基于风险的筛查策略是否可行，尤其是对于亚洲人来说。
方法：从 2017 年到 2021 年，我们从广州的四个社区招募了 40 至 74 岁的居民，不受风险因素限制。一次性 LDCT 用于肺癌筛查。在这项研究中，我们旨在评估广州普通人群的肺癌患病率，并比较高危和非高危人群的肺癌患病率。
结果：
1） 共有 11708 例接受了 LDCT，230 例接受了包括手术在内的侵入性诊断程序。 在接受 LDCT 的人群中，我们在第一轮中确定了 19.2% 的显著孤立结节和 1.7% 的经病理证实的肺癌。由于这是一项对高风险因素没有限制的大规模筛查，因此我们能够测量非高危人群的特点。我们发现只有 19.6% 和 55.6% 的肺癌患者符合NCCN指南和中国共识的标准。也就是说，如果我们限制 CT 接受者满足当前筛查标准，将错过我们发现的一半以上的肺癌病例。值得注意的是，NCCN 指南定义的高风险和非高风险人群之间的检出率没有差异。Chinese 共识高危人群的检出率较高，但非高危人群的检出率仍相当可观。此外，我们发现非高危组 I 期肺癌的比例更高。综上，我们建议扩大当前标准以适应中国的肺癌特征。
2） 就当前标准中包含的每个风险因素而言，我们可以看到暴露于二氧化硅的参与者以及有个人或家族癌症史的参与者的检出率和阳性预测值（PPV）更高。然而，在不同的吸烟状况和其他因素 之间没有观察到差异，这表明应该重新考虑这些因素的作用，因为流行病学数据与包括大量无症状患者的主动筛查数据完全不同。我们从问卷中收集了 109 个因素，涉及人口学、吸烟/职业暴露、病史和当前健康状况。经过多变量调整，我们发现个人癌症史、二氧化硅暴露、高龄、食物过敏、哮喘病史、肺癌家族史是独立的危险因素，而对温度变化过敏可能具有保护作用。 使用这些显著变量结合 CEA（截止值为 3.9），综合预测模型的 AUC 为 0.71，显著高于 NCCN 指南和中国共识中的标准。分层分析显示，吸烟者的 AUC 高于非吸烟者。
3） 使用来自同一社区的约 110K 居民的未筛查人群作为对照，我们发现 LDCT 筛查减少了 63% 的肺癌死亡，风险比（HR）远低于其他现有队列的风险比。我们将这种更大的获益归因于将非高危人群纳入我们的项目，找到了更多可治愈的患者。
讨论：
1） 我们认为中国非高危人群的高检出率来自几个主要原因。第一个是遗传背景，亚洲常见的EGFR 突变肺癌与吸烟关系不大，在某种程度上是亚洲特有的。第二个是空气污染的影响导致非吸烟者患上一些特定肺癌，比如污染物诱发的IL-1 β 会允许突变细胞的优势生长。此外，亚洲人不同的生活方式也可能是原因之一。
2） 如何改进筛查策略？一种解决方案是修改当前标准，特别注意扩大风险因素池以提高敏感性。此外，精确评估多个因素贡献的集成模型有助于改进预测。通过 GWAS 发现的一些与肺癌相关的 SNP 作为分子易感因素。这些都可以整合到现有因素中。另一方面，我们可以使用队列研究来探索更多风险因素。值得一提的是，我们最近使用的一种范式，可以将地理数据与流行病学数据相结合，以广泛筛选以前未报道的因素。
3） 另一个重要的解决方案是开发一种更精确、更具成本效益的筛查工具，以取代假阳性率高的 CT 扫描。限制高危人群筛查的一个关键目的是减少过度诊断和降低费用。因此，我们开发了一种基于 ctDNA 的多组学模型，使用低覆盖度全基因组测序 （WGS） 进行早期肺癌筛查。该技术结合了拷贝数变异、片段大小分布和突变特征。该 ctDNA 检测表明，与 LDCT 相比，肺癌检测准确率提高了 12 倍，与之前发表的检测相比增加了 1.3 倍。因此，我们正在进行一项 RCT，将这种 ctDNA 检测与 LDCT 进行比较以进行筛选。与 CT 扫描相比，该技术引入了显着更少的假阳性和更低的成本，这可能允许对整个人群进行筛查，而不受任何标准的限制。
总结：考虑到与高危人群相比，“非高危”人群中肺癌的检出率相当且 I 期比例更高，我们证明了不基于风险的大规模筛查在中国或亚洲是合格的。我们可以探索更多风险因素并建立综合模型，以进一步修改符合条件的标准。此外，用更精确、更具成本效益的筛查工具（例如 ctDNA 检测）来代替 CT 扫描，可以进行大规模人群筛查，而不受风险因素的限制。
An Effective Multimodel Based on Cell-Free DNA Methylation for Risk Stratification of Pulmonary Nodules:
基于细胞游离DNA甲基化的肺结节危险分层多模态模型
Author：梁文华/范建兵
摘要
引言： 低剂量螺旋CT（LDCT）筛查已被广泛用于肺癌的早期检测，能够显著降低肺癌相关的死亡率。然而，通过LDCT检测出的肺结节中，只有不到5%是恶性的。大多数肺结节患者伴有焦虑情绪，且在肺癌筛查中常常被过度诊断或过度治疗，进而导致肺损伤及财政浪费。显然，一些更准确且更具成本效益的工具来进一步辅助肺结节的诊断和管理是迫切需要的。
方法： 首先我们对52例恶性和76例非恶性肺结节组织进行了全基因组甲基化测序，筛选出263个差异DNA甲基化区域（DMRs）。随后，我们在一个包含620名参与者的前瞻性收集、回顾性分析的多中心队列中，利用血液中的游离DNA进行了靶向甲基化测序，并通过机器学习的方法开发并优化了一个用于肺结节风险分层的模型。最终选择了40个表现最佳的标记构建甲基化模型，并将甲基化模型的风险评分与年龄及5个CT影像特征相结合，形成了一个综合模型。最后，我们使用了一个由343名肺结节参与者组成的独立的前瞻性多中心队列，作为外部验证队列，用于评估不同预测模型的性能。
结果： 由40个甲基化标志物构建的模型在内部验证队列（194例恶性和85例良性）和外部验证队列（231例恶性和112例良性）中进行了效能评估，在两个队列中的AUC（ROC曲线下面积）均达到了0.81（95% CI 0.76-0.86），显著优于Mayo模型（0.66, 0.59-0.72；0.64, 0.58-0.71）和Brock模型（0.72, 0.65-0.78；0.70, 0.64-0.76）。综合模型的表现优于甲基化模型，在内部和外部验证队列中的AUC分别达到了0.90（95% CI 0.86-0.94）和0.89（95% CI 0.85-0.92）。AUC分别增加了0.09和0.08（95% CI 0.05-0.12, p<0.0001；95% CI 0.04-0.11, p<0.0001）。我们同时采用了两个临界值（0.22和0.94），将肺结节分为低风险（风险评分<0.22）、中风险（风险评分≥0.22且<0.94）和高风险（风险评分≥0.94）三组。综合模型能够准确识别高风险结节，特异性为90.4%，准确率为93.9%；综合模型识别低风险结节的敏感性为98.1%，准确率为91.8%。该模型可减少89.9%不必要的侵入性手术，并避免64.8%的治疗延误。
结论： 我们开发了一个整合40个甲基化特征、1个临床特征和5个CT影像特征的综合模型，用于肺结节的准确诊断和管理。
Ultrasensitive Blood Test for Early Lung Cancer: Integrating Fragmentomics and Mutational Signatures in cfDNA
早期肺癌的超灵敏血液检测：在cfDNA中整合片段组学和突变特征
Author： 梁文华/何建行
摘要
引言：在普通人群中有效检测肺癌对于改善治疗结果和提高5年生存率至关重要。尽管低剂量计算机断层扫描（LDCT）作为标准筛查方法具有实用性，但其在广泛人群应用中的局限性，需要开发更易获取和更敏感的检测策略。
方法：我们探索了循环肿瘤DNA（ctDNA）和游离DNA（cfDNA）的多组学特征，使用基于血液的检测来区分恶性肺癌患者和非癌症受试者。利用全基因组测序来表征cfDNA，我们基于整合的片段组学和突变特征（如图1所示）开发了一个机器学习模型。这项研究包括两个独立的队列，共计1600名肺癌患者和同等数量的对照参与者。这些队列随后被分为训练组和验证组。
结果：开发的模型显示出稳健的诊断性能，训练队列中的曲线下面积（AUC）为95.59%，验证队列为95.74%（如图2所示）。值得注意的是，它在不同的癌症阶段和组织学类型中保持了高效性。外部验证进一步证实了模型的实用性，在区分癌症和非癌症病例中达到了85.9%的敏感性和94.8%的特异性。比较分析显示，我们的ctDNA检测在模拟人群筛查中超过了LDCT和先前建立的方法，凸显了其卓越的诊断准确性。
结论：开发的ctDNA检测代表了肺癌早期检测的突破性进展，展示了无与伦比的敏感性和特异性。其能够以非侵入性方式有效地区分癌症和非癌症状态，表明有显著潜力补充现有的LDCT筛查方案，从而提高早期检测率，并可能改善肺癌患者的生存结局。
Title：Exhaled VOC Detection in Lung Cancer Screening: A Comprehensive Meta-Analysis
Author：范先哲
背景：早期筛查LC，如LDCT，可显著提高生存率，但面临着高假阳性率等局限性。由于人类生理过程会产生多方面的代谢副产物，因此出现了一种新的策略，即挥发性有机化合物（VOC）的呼吸分析。本研究旨在通过检测挥发性有机物来提高LC筛查的准确性。
方法：研究选择：PRISMA质量评估：QUADAS-2。PROSPERO：NO. CRD 42023470519
结果：呼出挥发性有机物的荟萃分析显示，所有纳入研究的合并敏感性和特异性分别为85%（95%CI 84-87%）和86%（95%CI 84-87%）。SROC曲线显示AUC为0.93。在纳入的研究中，LC患者的呼吸中共检测到190种挥发性有机化合物。然而，在3篇或更多文章中仅检测到37种挥发性有机化合物。大多数挥发性有机化合物的来源尚不清楚，或者只有一些假设的来源。此外，即使某些物质有明确的来源，它们在LC患者中的差异也不一定表明它们具有作为生物标志物的能力。GC-MS目前被公认为VOCs检测的金标准。但该方法成本高昂、设备要求复杂、学习曲线陡峭，阻碍了其在LC筛查中的广泛应用。新型检测方法，如GC-FID和SIFT-MS，显示出更高的灵敏度和特异性。
结论：我们的研究包括LC VOC筛查的最新研究成果，这种检测方法具有极高的准确性、快速性、非侵入性和显著的患者依从性，使其在临床应用中具有很高的前景。
Title：Epidemiological Characteristics of Incidental Pulmonary Nodules and in China: A Prospective Multicenter Trial of 10,560 Cases
Author：梁文华
背景：我们正在进行一项大规模的前瞻性临床试验研究 （NCT03651986），以评估 ctDNA 甲基化标志物在中国通过低剂量计算机断层扫描 （LDCT） 筛查的偶发肺结节准确诊断和监测的性能。在这里，我们报告了基线时入组的 10,560 名肺结节参与者的流行病学特征，并阐明了与恶性特征相关的流行病学和临床危险因素。
方法： 2018 年 10 月至 2021 年 5 月期间，在中国 23 个临床中心招募了 10,560 名 LDCT 或 CT 显示大小为 5-30 mm 的非钙化肺结节参与者的前瞻性队列。收集所有参与者的人口统计学、临床、CT 影像学特征和基线时的临床诊断。计算患病率和流行病学特征，并通过单因素和多因素二元 logistic 回归评估与肺癌相关的潜在危险因素
结果：女性 （56.6%） 占肺结节患者的大多数，她们也比男性患者 （55 [46-63]） 年轻 （53 [45-62]） （p<0.001）。虽然 97.1% 的女性和 37.8% 的男性是非吸烟者，但其中高达 70% 的人曾经接触过二手烟。在 30 岁以下的女性中观察到吸烟率和职业暴露率增加。得益于 LDCT/CT 的高灵敏度，检测到相当数量的小肺结节 （5-10 mm 时为 78.2%，10-20 mm 时为 17.8%），其中 38.5% 的纯磨玻璃结节 （pGGN） 、24.0% 的混合磨玻璃结节 （mGGN） 和 37.5% 的实性结节 （SNs），其中大多数为孤立结节 （81.24%）。pGGNs 和 mGGNs 在女性和非吸烟者中占主导地位，而 SNs 在男性和吸烟者中占主导地位。女性患者和 pGGNs 的癌症家族史发生率均显著升高 （p≤0.003），表明它们具有独特的遗传关联。大约 16.0% 的高危患者 （中位年龄 55 （[20-82]）被病理诊断为肺腺癌，其中 97.32% 为肺腺癌，90.35% 为极早期 （AJCC 0-I 期）。年龄、女性、文化程度（大专及以上）、多靶结节、结节大小、结节位置（上叶）、结节类型（mGGN和pGGN）和部分CT影像学特征是肺癌相关的独立危险因素。值得注意的是，根据当前的 NCCN 指南和中国专家共识，13%-14% 的肺癌患者被漏诊，SNs 和小结节的误诊率约为 20%。
结论： 我们描述了迄今为止中国最大的队列中肺结节流行病学特征的代表性概况。与以往研究相比，我们确定了与不同结节类型相关的特征，以及肺癌发病率的危险因素和趋势，为未来肺结节的精准临床管理提供了最新的基础数据。
Title：Global Burden and Trends of Asbestos-Related Thoracic Cancers & Their Associations with National Asbestos Ban Status: A Cross-Sectional Study
Author：李望忠
背景: 石棉相关胸部癌症（ARTCs），包括石棉相关肺癌和间皮瘤，占因石棉暴露导致的死亡的大多数。本研究评估了ARTCs的全球死亡负担及国家石棉禁令政策的影响。方法: 我们利用GBD 2021的数据，估算了ARTCs的全球死亡负担，并分析了1990年至2021年的趋势，按性别、地区和社会人口学指数（SDI）五分位数进行分层。通过分解分析确定了ARTCs负担变化的影响因素，并使用贝叶斯年龄-时期-队列模型进行了未来预测。此外，还研究了石棉禁令政策、SDI与ARTCs死亡率的关系。
结果: 2021年，全球估计有216,535例ARTCs死亡，年龄标准化死亡率（ASMR）为每10万人4.1例，占石棉相关癌症死亡的95%以上。ARTCs死亡在年龄、性别、地区和SDI五分位数之间存在显著差异，男性、老年人和高SDI国家的ASMR较高。从1990年到2021年，ARTCs的全球ASMR有所下降，特别是在男性和石棉相关肺癌病例中，但在低至中等SDI地区有所增加。尽管ASMR持续下降，由于人口增长和老龄化，ARTCs的绝对死亡人数仍在增加。实施石棉禁令的国家在历史上和当前均面临较高的ARTCs负担。石棉禁令政策对减少ARTCs的ASMR有显著的积极影响，但这些效果需要数十年才能显现。结论: ARTCs的负担和趋势在地理和社会人口学上存在显著差异。实施石棉禁令的国家历史上和当前均面临较高的ARTCs死亡负担，尽管这些禁令显著减少了ARTCs的ASMR，但其效应需要数十年才能显现。
Title：Incidence Correlation between Different Diseases and Lung Cancer: A Global Cross-sectional and Time-series Study
Author：李坚福
背景：被诊断为肺癌的患者通常伴有多种共存疾病的病史。然而，当前尚缺乏系统性综述以探讨不同疾病与肺癌之间的关联性。本研究旨在利用全球疾病负担（GBD）数据库中的流行病学数据，填补这一研究空白。我们的目标是分析各种疾病与肺癌之间的关联性，并生成相关性图谱。
方法：本研究利用了来自204个国家的数据，涵盖了102种不同的疾病。这些数据来源于全球疾病负担（GBD）数据库，提供了1990年至2019年间这些疾病的发病率、社会人口统计指数（SDI）和吸烟率信息。在每年的横断面分析中，研究对吸烟和SDI进行了调整，并通过Spearman相关分析探讨了其他疾病与肺癌之间的关系。为了减轻低诊断率和过早死亡导致的偏倚，本研究仅关注与肺癌呈正相关的疾病。此外，在为期30年的时间序列分析中，研究采用了分布滞后非线性模型（DLNM）来探索各种慢性疾病对肺癌发病率的滞后效应。
结果：分析结果显示，肺癌与40种疾病可能存在正相关关系。例如，非风湿性心脏瓣膜病（相关系数(CC)：0.736-0.789，p<0.001）、外周动脉疾病（CC：0.738-0.766，p<0.001）、斑秃（CC：0.609-0.631，p<0.001）、精神分裂症（CC：0.561-0.612，p<0.001）以及血管性肠道疾病（CC：0.548-0.590，p<0.001）均与肺癌显著正相关。此外，一些慢性疾病如慢性阻塞性肺疾病（COPD, CC：0.531-0.564，p<0.001）、1型糖尿病（CC：0.343-0.405，p<0.001）、帕金森病（CC：0.490-0.565，p<0.001）和牛皮癣（CC：0.489-0.577，p<0.001）也与肺癌呈正相关性。具体而言，痛风（CC：0.156-0.190，p<0.05）在男性中显示出正相关性，而麻痹性肠梗阻与肠道阻塞（CC：0.253-0.383，p<0.001）、疝气（CC：0.404-0.447，p<0.001）和类风湿性关节炎（CC：0.310-0.340，p<0.001）则在女性中表现出正相关性。最后，通过分布滞后非线性模型（DLNM）评估了10种常见慢性疾病的滞后效应。例如，当COPD的发病率为207.8（每10万人）时，其在6年滞后期内对肺癌风险的促进作用最为显著。相反，当COPD的发病率为213.4（每10万人）时，对肺癌的影响最小，滞后期为13年。
结论：通过对疾病发病率进行人口层面的相关性映射，本研究揭示了肺癌与GBD数据库中记录的40种疾病之间的潜在关联。这项研究不仅为探索肺癌与某些相关疾病之间的机制提供了线索，还建立了一种从人口学角度筛选风险因素的范例。
Title：Composite Dietary Antioxidant Index and Lung Cancer Risk: Insights from the UK Biobank
Author：冯燚
背景：以往的研究对抗氧化剂摄入对肺癌预防的影响结果不一致。本研究旨在探讨复合膳食抗氧化剂指数（CDAI）与肺癌风险之间的关联，该指数计算了镁、硒、锌以及维生素A、C和E的膳食摄入量。
方法：前瞻性队列研究，研究周期为11.8年。人群：肺癌组有1,229名参与者，平均年龄为61.03岁，男性占49.06%；未患肺癌组有200,087名参与者，平均年龄为55.89岁，男性占45.26%。复合膳食抗氧化剂指数：复合膳食抗氧化剂指数通过标准化六种主要抗氧化成分锰、硒、锌、维生素A、维生素C和维生素E的含量来评估食物的整体抗氧化能力。
结果：多变量调整分析表明，CDAI与肺癌风险相关（HR：0.97，95% CI：0.95-0.99，P = 0.003）。CDAI的高四分位数与较低的肺癌风险相关（趋势P < 0.001）；观察到CDAI与吸烟状态之间存在交互作用（P=0.001）。与最低CDAI四分位数（Q1）中的非吸烟者相比，前吸烟者在最低CDAI四分位数中的HR为4.32（95% CI：3.18-5.87），在最高CDAI四分位数（Q4）中的HR为2.68（95% CI：1.90-3.78）；CDAI与前吸烟者的肺癌风险之间表现出显著的非线性关系，当CDAI超过-3.9时，肺癌风险显著下降（P = 0.0165）。
结论：膳食抗氧化剂在降低肺癌风险和减轻吸烟有害影响方面发挥重要作用。
Title：Exploring the Association Between Connective Tissue Diseases and Lung Cancer: An Analysis of the Mediating Role of Immune and Inflammatory Markers
Author：冯燚
背景：结缔组织疾病是一组影响身体结缔组织的疾病，包括类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮和硬皮病等。这些疾病通常是自身免疫性疾病，导致免疫系统攻击自身的结缔组织，造成炎症、疼痛和组织损伤。症状可能包括关节疼痛、皮肤变化和器官功能障碍。早期研究表明，某些结缔组织疾病患者可能面临更高的肺癌风险。然而，这些研究通常集中于特定疾病或人群，缺乏系统性分析。本研究系统性地探讨了结缔组织疾病与肺癌之间的关系。
方法：本研究在基线时对来自英国生物样本库的457,959名无肺癌参与者进行了追踪。使用Cox比例风险模型评估结缔组织疾病患者肺癌的风险，并调整了14个协变量。通过中介分析探讨与肺癌风险相关的十三种结缔组织疾病与十种关键免疫和炎症标志物之间的联系。
结果：该研究对参与者进行了平均9.21年的随访（标准差=4.06）。中位年龄为57岁，54.20%为女性。在此期间，共有157,273例慢性病（CTD）和4,229例肺癌病例。中介分析表明，在与肺癌风险相关的十三种CTD中，特定疾病如类风湿关节炎、痛风、手足畸形和全身性硬化症主要通过淋巴细胞计数、单核细胞计数、中性粒细胞与淋巴细胞比率以及全身免疫炎症指数进行中介。
结论：研究结果表明，结缔组织疾病通常不会显著增加肺癌的风险。然而，某些结缔组织疾病与肺癌风险升高之间存在显著关联。一些免疫和炎症标志物在这一关系中起到了关键的中介作用。这些发现为结缔组织疾病和肺癌的预防和治疗提供了新的见解。
Title：HFE as a Novel Gene Associated with Primary Lung Cancer Risk:A Mendelian Randomization and Bioinformatics Study
Author：刘晞雯
背景：肺癌无疑已跃居全球癌症相关死亡的主要原因。尽管如此，血清铁水平与肺癌风险之间的关系仍不明确。本研究旨在阐明血清铁状态与原发性肺癌风险之间潜在的因果关系。
方法：本研究利用英国生物银行（UK Biobank）的数据，构建一项孟德尔随机化研究将肺癌与铁蛋白、铁、转铁蛋白和血清转铁蛋白饱和度联系起来。研究团队充分利用了R语言及其强大的R包生态，采用固定效应逆方差加权（IVW）模型、MR-Egger方法和加权中位数方法进行分析。研究发现了一个与HFE基因相关的关键单核苷酸多态性（SNP，rs1800562），该SNP在肺癌中表达增加。此外，研究还通过数据库和富集分析探讨了HFE的类型、与其他蛋白质的相互作用以及在非小细胞肺癌（NSCLC）免疫细胞中的作用。
结果：本研究发现：血清铁、铁蛋白和转铁蛋白饱和度水平升高与鳞状细胞肺癌风险降低相关。值得注意的是，通过孟德尔随机化（MR）分析，发现了一个与HFE基因相关的主要单核苷酸多态性（SNP，rs1800562），该SNP在肺腺癌和鳞状细胞癌中均表现出较高的表达水平。HFE高表达与肺癌患者较差的疾病特异性生存率相关。此外，HFE与多种免疫细胞类型呈负相关，而与鳞状细胞肺癌中的肿瘤浸润淋巴细胞（TiLs）丰度呈正相关。通过药物靶点分析，发现了两种可能与HFE相互作用的潜在药物。基因集富集分析和蛋白质-蛋白质相互作用网络分析揭示了HFE在肺癌中的多种潜在生物学功能和机制。
结论：本项研究表明，HFE基因在肺癌发展中发挥的作用，可能是通过免疫细胞调节和铁代谢来影响癌症进展。
Title：Association of Pre-existing Conditions with Major Driver Mutations and Immune Contextures in Non-Small Cell Lung Cancer
Author：陈沛玲
背景：非小细胞肺癌（NSCLC）治疗的进展主要依赖于基因分析和PD-L1表达等免疫景观。然而，既往病史在这些特征形成中的作用仍不明确。目的：本研究旨在探讨血型、家族史及合并症等因素如何影响NSCLC的致癌驱动基因特点和免疫特征。
研究设计：本研究包括5507名接受手术切除的NSCLC患者。通过靶向下一代测序（NGS）检测了九个致癌驱动基因的突变。其中，1839名患者还通过免疫组织化学检测了PD-L1表达。分析：使用R Studio 19.0进行逻辑回归分析，P值≤0.05被认为具有统计学显著性。
结果：肺癌家族史与ROS1突变显著相关（OR: 7.499, 95%CI: 1.094-30.940, P = 0.013）。 其他癌症家族史和高血压与EGFR L858R突变的高发病率相关（OR: 2.089, 95%CI: 1.029-4.135, P = 0.037 和 OR: 1.252, 95%CI: 1.001-1.562, P = 0.048）。糖尿病和乙肝表面抗原阳性与EGFR 19号外显子缺失相关（OR: 1.468, 95%CI: 1.042-2.047, P = 0.026 和 OR: 1.373, 95%CI: 1.012-1.847, P = 0.038）。 RhD阴性可能与BRAF突变相关（OR: 0.010, 95%CI: 0.001-0.252, P = 0.001）。结核病史与免疫细胞中PD-L1表达增加相关（OR: 3.597, 95%CI: 1.295-14.957, P = 0.034）。
结论：这项大规模的综合研究强调了既往病史与NSCLC的基因及免疫特征之间的显著关联。这些发现突显了将患者病史纳入个性化治疗策略的重要性。
Title：COVID-19 vaccine and pandemic: Insights into lung nodule detection and progression in China over a decade
Author：叶文君
背景：全球COVID-19大流行及疫苗接种急需研究其对肺结节影响的必要性，然而目前缺少这一领域的研究。
方法：我们纳入了2013年1月至2023年12月间共计773,175例胸部CT，并将其分为住院人群、体检1组和体检2组。我们以特定时间点（广州人群疫苗接种时间：2020年12月、2021年6月、2021年9月，及广州新冠疫情大流行: 2022年12月）为标记，采用模糊回归不连续设计（FRD）评估人群广泛疫苗接种前后及疫情大流行前后各月份肺结节的检出率和增长率，并在两个肺结节纳入阈值（5-30mm和0-30mm）下进行亚组分析。
结果：在2013-2023年间，肺结节的检出率呈年度上升趋势，而结节增长率表现为轻微下降。在对三个队列进行的FRD分析中，结节的检出率和增长率在COVID-19疫苗接种及大流行对应的特定时间点前后并未表现出显著变化（住院人群的结节检出率（5-30mm）：系数0.0123，p值0.429；系数-0.0624，p值0.142；系数-0.0045，p值0.851；系数-0.2357，p值0.262；结节进展率：系数0.0169，p值0.149；系数0.0166，p值0.323；系数-0.081，p值0.564；系数0.0425，p值0.528），表明在COVID-19相关事件前后，结节检出率和进展率的趋势一致。
结论：在过去十年中，中国人群的肺结节检出率有所上升，而增长率略有下降。COVID-19感染和疫苗接种对这些趋势未产生显著影响。
Title：Deep Muitiple Instance Learning-enabled Gene Mutation Prediction of Lung Cancer from Histopathology
Images Author：熊珊/梁文华
背景：精准检测出肺癌患者的驱动基因突变，对于患者的治疗选择和预后预测至关重要。 传统的二代基因测序对组织样本质量要求高，且耗费时间和资源。因此，对于大多数患者，尤其是资源匮乏地区的患者无法获得精准检测。在此，我们设计了 DeepGEM，这是一种先进的无需注释的深度多实例学习的人工智能方法，可以基于常规获取的组织病理学图像预测基因突变。
方法：在本研究中，我们收集了迄今为止最大的多中心数据集（16 个中心，3658 名患者），由肺癌患者的配对组织病理学图像和基因突变信息组成。此外，我们还纳入了公共数据库 TCGA中相应的数据集。我们在内部数据集（N=1,717）上进行模型的训练并进行了DeepGEM性能的初步测试，在 15 个外验中心（N=1,719）和公共数据TCGA数据集中（N=535）进行外部测试集的验证。此外，我们还纳入了淋巴结转移的图像集 (N=331)，以评估 DeepGEM 在淋巴结转移灶图像中的泛化能力。
结果：在内部数据集中， DeepGEM的曲线下面积 (AUC) 的中位值分别为 0.938（切除活检）和 0.891（穿刺活检），在多中心外部数据集中的AUC的中位值分别为 0.859（切除活检）和 0.826（穿刺活检）。模型在 TCGA 数据集上表型出良好的性能(AUC=0.874)，证明了在不同种族基因背景验证下，DeepGEM的稳健性。此外，在原发灶的组织病理学图像上训练的 DeepGEM 模型，可以进一步在淋巴结转移的组织病理学图像中应用（EGFR突变 AUC 0.911，KRAS突变 AUC 0.882）。DeepGEM 模型具有可解释性，基于输入的组织病理学图像可生成单细胞水平的空间基因突变的图谱，并在免疫组化染色图像中得到了验证。
结论：我们开发了一种基于人工智能的可以准确、及时、经济地预测基因突变和突变分布的方法-DeepGEM。它显示出作为指导 肺癌患者临床治疗的辅助工具的巨大潜力。
Title：Prognostic patterns in invasion lymph nodes of lung adenocarcinoma reveal distinct tumor microenvironments
Author：劳深
背景：肺腺癌（LUAD）是最常见的NSCLC亚型，肿瘤引流淋巴结（TDLN）是肿瘤抗原暴露、调控和激发抗肿瘤免疫应答的关键场所，同时TDLNs+也是不良临床结局的预测因素，此外，TDLN+与原发灶病理学反应差相关，并可预测新辅助ICIs治疗后肿瘤快速复发8。TDLNs−富含肿瘤特异性PD-1+ T细胞，源于肿瘤特异性PD-1+ T细胞和树突状细胞（cDC）的PD-1/PD-L1互作密度，与肿瘤早期远处转移相关，这些发现表明TDLNs的微环境状态对于维持原发灶抗肿瘤免疫应答至关重要。
方法：回顾性分析广州医科大学附属第一医院胸外科2015-2019年，共312例可切除肺腺癌的5619个淋巴结。根据肺腺癌转移形态特征，肿瘤引流淋巴结（TDLNs+）可分为单极和散在型，免疫微环境（TME）分为胶原、坏死、特殊和普通型，对每种特征进行预后分析，同时基于NanoString转录组和IMC描绘其TME特征。
结果：单极型（A）沿着一个方向浸润，而散在型（D）呈烟花状分散浸润。单极型预后明显优于散在型，中位DFS 39.9 vs 26.0个月（HR 2.03, 95%CI 1.05-3.97）。根据TDLNs+微环境特征，分为A-D：胶原型（胶原成分>20%）、坏死型（瘤内出血、坏死）、特殊型（可见玻璃样变性、砂粒体）和普通型（缺少胶原，无坏死、玻璃样变性和砂粒体）。预后分析表明普通型最佳，特殊和坏死型较差。与预后较好相关的TDLNs+模式是单极和普通型，转录组分析提示这两种模式明显富集免疫细胞浸润和低血管新生信号，预后差的模式则相反。单极型表现为CD45+免疫细胞信号富集，包括肿瘤浸润T细胞（TILs）、T细胞，而散在型富集血管新生信号，同时低表达TILs、T细胞信号等。与普通型比较，坏死型低表达免疫浸润信号，包括T、B、NK、Th1和CD8+ T细胞, 且富集免疫抑制性DC和M2细胞，同时也高表达血管新生信号。IMC检测提示散在型富集HLA_ABCloCD20lo CD21lo 和 PDPNhiCD31hi ，提示低免疫和抗原提呈、高淋巴管新生；坏死型富集PDPNhiCD31hi 和CK7hiCD44hiHLA_ABClo 提示淋巴管新生和癌细胞干性特征;胶原型富集CD63/Lamp3hiCD68loHLA_ABClo 提示低抗原提呈；普通型富集HLA_ABChiCD3hiCD4hiCD68hiCD107ahi 提示高免疫浸润和抗原提呈。
结论：肺腺癌不同的TDLNs转移模式与术后复发风险显著相关，与术后复发风险高的TDLNs+模式主要表现为低免疫细胞浸润和高血管新生信号特征。
Title：Construction and Validation of a Prognostic Model Using Loratadine-Related Genes in NSCLC Patient with Tumor Microenvironment
Author：刘晞雯
背景：肺癌的发病率和死亡率仍居高不下，目前治疗手段仍面临效应低、费用昂贵等问题。本研究旨在调查氯雷他定使用与肺癌患者生存之间的关联，并基于基因表达谱和临床特征为肺腺癌患者开发一个风险评分公式。
方法：我们借助高效的最小绝对收缩与选择算子（LASSO）Cox回归模型，深入剖析了癌症基因组图谱（TCGA）数据库与基因表达综合数据库（GEO）中的大量数据，成功构建了一个独特的5基因预后特征体系，该体系紧密关联于氯雷他定在肺腺癌（LUAD）中的潜在作用机制。为了进一步验证这一发现，我们不仅详细地评估了相关基因的表达模式与免疫浸润状况，还通过严谨的动物实验功能验证，有力地确认了这些已识别风险基因在小鼠模型中的显著影响，为后续的肺癌研究与治疗策略提供了坚实的理论基础与实验依据。
结果：本研究构建了一个基于五个关键基因（ABCC2、NUPRI、KCNH2、ABCB1、NROB2）的氯雷他定使用风险评分模型，旨在精准地将肺腺癌（LUAD）患者划分为具有显著差异生存概率的高风险与低风险群体。这一分类不仅通过Kaplan-Meier生存曲线的直观验证，还进一步通过ROC分析（1年、3年、5年的AUC值分别为0.677、0.640、0.644）强化了其可靠性。多元回归分析揭示了病理亚型及我们所构建的风险模型作为独立预后因子的重要价值。此外，免疫谱分析展现了不同风险组间免疫细胞与检查点表达的显著差异，特别指出低风险组拥有更为优越的免疫微环境，这进一步支持了风险评分的生物学意义。体内实验的结果与这一发现不谋而合，共同强调了风险分类的准确性及其对疾病预后的指示作用。为了进一步探究风险基因的具体功能，我们实施了免疫组织化学染色实验。结果显示，在接受氯雷他定治疗的患者组与未接受治疗的对照组之间，KCNH2与NROB2基因的表达水平差异有统计学意义。这一发现强烈说明，氯雷他定的使用可能通过调控KCNH2与NROB2基因的表达，进而对LUAD患者的生存状况产生积极影响，为未来的LUAD治疗策略提供了新的视角和潜在靶点。
结论：我们的研究介绍了一种基于氯雷他定的肺腺癌（LUAD）风险评分模型。该模型深度融合了免疫谱分析技术，为我们深入洞察肺腺癌的复杂分子机制与免疫微环境提供了前所未有的视角。还丰富了我们对LUAD生物学特性的理解，还为推动个性化医疗方案的制定及精准靶向治疗的实施奠定了坚实基础。
Title：Gender-specific Onset Age Distribution among Different Driver Mutations in Lung Cancer
Author：王慧婷
背景：非小细胞肺癌是一种异质性疾病,具有各种驱动基因突变。驱动基因突变在不同年龄和性别之间的分布可能表现出不同的特征。本研究进行了回顾性分析，以确定不同类型的驱动突变在不同的性别种是否会影响肺癌的发病年龄。
方法：我们回顾性地收集了2009年至2018年在广州医科大学第一附属医院胸外科登记并接受治疗的8,704名患者的数据。患者被分为以下几组：EGFR组（进一步细分为EGFR 19del突变、EGFR L858R突变和EGFR罕见突变）、KRAS组、ALK组、MET组、ERBB2组、ROS1组、BRAF组、RET组、NRAS组、NTRK组和WT组（野生型，定义为没有上述任何突变）。我们研究了不同类型基因突变在不同年龄和性别中的分布特征，以及疾病发病年龄的差异。
结果：在8704名患者中，4873名（53%）为男性，3831名（47%）为女性。男性的平均年龄为60.47 ± 10.92岁（95% CI: 60.16至60.78），女性的平均年龄为57.35 ± 11.67岁（95% CI: 56.98至57.72）。T驱动基因突变在不同年龄和性别之间的分布可能表现出不同的特征。在我们的队列中，EGFR突变（无论具体亚型）在女性中的突变频率显著高于男性（P<0.05）。相反，KRAS突变在男性中更为常见，相比女性，男性的突变频率为79%对21%（P<0.05）。此外，BRAF、NRAS、MET、ROS1和WT的突变频率在男性中也显著高于女性（均为P<0.05）。 患者按诊断时的年龄被分为五个相互排斥的年龄组。在男性中，EGFR突变随年龄增加未见明显趋势（P=0.927），而在女性中则呈现出增加趋势（P<0.01）。关于发病年龄，EGFR 19del突变与男性早发病相关（平均年龄：57.95岁 vs. 60.47岁，95% CI: [57.18, 58.72] vs. [60.16, 60.78]，P<0.01），而EGFR L858R突变则倾向于在女性中较晚发生（平均年龄：60.66岁 vs. 57.35岁，95% CI: [57.35, 60.09] vs. [56.98, 57.72]，P<0.01）。ALK、ROS1和ERBB2突变显著与早发病相关（均为P<0.05）。相反，RAS家族基因（KRAS、NRAS、BRAF、MET）的突变与延迟发病相关（P<0.01）。
结论：不同的基因亚型在不同性别中表现出不同的发病年龄特征；性别和年龄对携带不同基因类型的肺癌患者具有显著且多样化的影响。
Title：Genetic profiles and evolutionary trajectory of earlystage lung adenocarcinoma（AAH，AIS，MIA and IA） revealed by multiplex sequencing
Author：林丽璇
背景：从非典型腺瘤样增生(AAH)到侵袭性腺癌(IA)的转变涉及一系列关键事件。然而，这一过程中的基因谱分析目前需要来自大样本人群的更多数据来进行验证。
方法：根据PRISMA(系统综述和荟萃分析的首选报告项目)指南，我们广泛地搜索了PubMed和Web of Science等数据库中至今的全部已报道的文献并进行整理汇总。随后，我们采用OpenMeta-analyst软件和直接叠加分析整理汇集了从AAH到IA的基因突变谱。
结果：我们的研究纳入了来自16篇文章的5315个样本。肺腺癌(LUAD)中的EGFR和TP53突变显示从AAH/原位腺癌(AIS) (24.4%，5.4%)到微浸润性肺腺癌(MIA) (45.5%，8.4%)和IA (51.3%，26.9%)进行性增加。在新一代测序和聚合酶链反应技术中观察到一致的EGFR突变率，分别为AAH/AIS (20.9%对22.1%)、MIA (35.2%对44.6%)和IA (63.0%对44.6%)。此外，来自中国样本的亚组分析显示了一致的突变趋势，EGFR和TP53突变率逐渐增加[AAH/AIS (22.9%，4.7%)，MIA (41.0%，4.3%)和IA (55.5%，31.3%)]。我们的研究显示，在LUAD [AAH/AIS (11.4%，13.9%)，MIA (28.0%，26.4%)和IA (25.2%，27.7%)]的进展过程中，敏感的EGFR突变升级，包括EGFR-L858R和EGFR-19Del。
结论：这项研究表明，各个基因突变在LUAD的发展过程中表现出不同的适应性。而部分EGFR和TP53的突变虽然不是起始事件，但且是能够驱动LUAD侵袭性的早期进化。
Title：The Presence of NSCLC Results in Diminished Ventilation in The Affected Lung
Author：余凯
背景：先前的研究表明，肺部肿瘤与缺氧环境之间存在密切关联，但肿瘤在创造这些环境中的作用仍需进一步探索。同时，通气-灌注显像（VPS）已成为评估患者肺功能和通气-灌注状态的重要工具。
方法：本研究纳入365例经病理检查确诊的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。分析病变的特征（大小、位置、病理亚型）、VPS结果及生存数据。使用包括卡方分析、t检验和Kaplan-Meier生存分析在内的统计检验评估肿瘤对肺通气及总体生存率的影响。
结果：肿瘤的存在显著降低了肺部通气（χ² = 17.74，p < 0.001）。右肺肿瘤患者与左肺肿瘤患者相比，右肺通气减少（t = 3.042，p < 0.05），反之亦然（t = 3.032，p < 0.05）。这种模式在腺癌和鳞状细胞癌患者中均一致（腺癌亚组：χ² = 4.809，p < 0.05；鳞癌亚组：χ² = 16.3，p < 0.001）。对216名患者的Kaplan-Meier分析显示，肺通气和肿瘤位置不是生存的独立预测因素（肺通气HR: 0.9719，p = 0.93；肿瘤位置HR: 1.449，p = 0.36）。然而，肿瘤侧通气较差的患者其五年生存率低于通气较好者（HR: 2.401，p < 0.05）。
结论：肿瘤导致受累肺部通气减少，这在腺癌和鳞状细胞癌患者中均有观察到。局部通气状态影响预后，肿瘤侧通气较差与较差的生存结果相关。
Title：Diagnosis by Intraoperative Frozen Section Guides Resection Strategy among ≤2cm Non-Small-Cell Lung Cancer
Author：李坚福
背景：由日本临床肿瘤学会（JCOG）进行的JCOG0802研究显示，亚肺叶切除术可以改善肿瘤直径≤2cm的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的长期生存率。然而，这种手术方式伴随着较高的复发和转移风险，表明并非所有的小结节都适合进行亚肺叶切除术。本研究旨在评估术中冰冻切片诊断是否能够准确识别出符合JCOG研究标准并接受亚肺叶切除术的患者中，更适合接受肺叶切除术的患者。
方法：这项回顾性研究纳入了2009年9月至2019年1月期间在广州医科大学第一附属医院胸外科接受手术切除的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。收集的数据包括术前CT影像、手术方式、冰冻切片结果以及随访信息，这些数据来源于医院的电子病历系统。研究采用Kaplan-Meier生存分析比较了侵袭性和非侵袭性NSCLC患者的总体生存率（OS）和肺癌特异性生存率（LCSS）。此外，还基于冰冻切片诊断结果，评估了接受亚肺叶切除术与肺叶切除术患者的OS和LCSS。
结果：本研究共纳入了1,310名接受非小细胞肺癌（NSCLC）手术切除的患者，中位随访时间为43.3个月。冰冻切片诊断与最终病理诊断的一致率为70.08%，涵盖了非侵袭性和侵袭性NSCLC患者。在肿瘤直径≤2cm的NSCLC患者中，冰冻切片提示为侵袭性肺癌的患者，其总体生存率（OS）显著低于非侵袭性NSCLC患者（HR=19.737，P<0.001），而非侵袭性NSCLC患者的肺癌特异性生存率（LCSS）为100%。在术中冰冻切片提示为非侵袭性NSCLC的患者中，无论是接受亚肺叶切除术还是肺叶切除术，均未观察到与肺癌相关的死亡。在术中冰冻切片提示为侵袭性NSCLC的患者中，接受肺叶切除术的患者其LCSS优于接受亚肺叶切除术的患者（HR=0.378，P<0.001）。对于那些术中冰冻切片无法确定侵袭状态的患者，亚肺叶切除术和肺叶切除术在生存率方面无显著差异（OS: HR=3.906，P=0.063；LCSS: HR=4.867，P=0.11）。
结论：术中冰冻切片对直径≤2cm的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的手术策略选择具有重要影响。对于术中冰冻切片提示为侵袭性NSCLC的患者，肺叶切除术提供了更优越的生存结果，而对于提示为非侵袭性NSCLC的患者，无论是亚肺叶切除术还是肺叶切除术均能取得良好的治疗效果。在直径≤2cm的NSCLC患者中，术中冰冻切片可作为进一步明确适合亚肺叶切除术候选患者的工具。
Title：A Cost-effective Tumor-Informed ctDNA Analysis for MRD Detection in Resected NSCLC with Common Driver Genes
Author：钟然
背景：在非小细胞肺癌（NSCLC）术后患者中，循环肿瘤DNA（ctDNA）在分子残留疾病（MRD）检测和复发预测方面显示出很大的潜力。数字微滴PCR（ddPCR）已被证明在检测细胞游离DNA（cfDNA）中的单一基因突变方面具有高度的特异性。本研究旨在使用ddPCR技术，重点监测EGFR或KRAS的突变，以便在切除后的NSCLC患者的ctDNA中识别特定的驱动基因突变。
方法：这是一项正在进行的前瞻性观察研究，入组了确诊为I至III期并接受切除手术的NSCLC患者。研究仅包括那些通过组织病理学确诊携带EGFR L858R、EGFR 19del或KRAS G12 C/D突变的患者。研究者定期在患者术后采集血浆样本，采样间隔为3至6个月，具体时间取决于患者的MRD结果。通过ddPCR技术，根据患者的特定基因突变（EGFR或KRAS）检测ctDNA。我们分析了每个血液样本中的MRD结果，并评估了患者年龄、肺癌类型、基因突变、MRD检测时间及TNM分期等影响因素。
结果：截至2024年1月，共有695个血液样本纳入了MRD分析。研究共招募了300名NSCLC患者，其中54%的患者具有EGFR L858R突变，34%具有EGFR 19del突变，10%具有KRAS突变，其余1%的患者同时携带两种以上的上述突变。大多数参与者被诊断为IA期NSCLC（72%），14%为IB期，7%为II期，7%为III期。随访时间为3年，中位随访时间为40个月，12名患者在此期间复发。我们还基于不同的MRD检测时间点、TNM分期、辅助治疗情况以及基因类型进行了MRD阳性率的亚组分析。
结论：我们的研究结果表明，ddPCR技术在评估具有常见突变的切除后NSCLC患者ctDNA MRD检测中的可行性，这些突变包括EGFR L858R、EGFR 19del、KRAS G12C和KRAS G12D。鉴于这些突变在中国肺癌人群中的高发率，我们的目标突变检测策略可能为MRD监测提供一种具有成本效益的工具。仍需进一步研究以验证其在临床应用中的有效性和实用性。
Title：Clinicopathological vs. Molecular Models in Predicting Adjuvant EGFR-TKI Benefit in Stage I NSCLC
Author：姜宇
背景：辅助EGFR-TKI在早期携带EGFR突变的非小细胞肺癌中显示出良好的治疗效果，但如何准确识别哪些患者能够从中获益最大仍然是临床上的一个挑战。我们比较了临床病理因素和14基因检测在评估术后预后及预测Ⅰ期非小细胞肺癌中辅助EGFR-TKI潜在获益方面的预测性能。
方法：2013年3月至2019年2月期间，纳入了完全切除的Ⅰ期非小细胞肺癌（第8版TNM分期）并携带EGFR突变的患者。通过定量PCR进行评估的14基因检测在不同的国际队列中进行了开发和验证。临床病理高危因素包括根据NCCN指南提示较高复发风险的任何特征。本研究的主要终点是5年无病生存率 （DFS）。
结果：术后预后预测：14基因检测在预测复发事件方面表现优于临床病理因素。（图1和图2）辅助EGFR-TKI获益预测：在风险组不一致的患者中，分子高危因素比临床病理高危因素更能预测辅助EGFR-TKI的获益（图3）。分子高危患者比临床病理高危患者显示出更有利的反应。具体来说，辅助EGFR-TKI使分子高危患者受益，无论其是否具有临床病理高危因素（无病生存率从65.9%提高到95.0%，P=0.016）或低危因素（从80.0%提高到100%，P=0.044）（图4A）。分子低危患者无论是否具有临床病理高危因素（无病生存率从95.5%提高到100%，P=0.460）或低危因素（从94.1%提高到100%，P=0.630）（图4B），都未显示出从EGFR-TKI中受益的迹象。
结论：14基因检测在预测复发和指导Ⅰ期非小细胞肺癌辅助EGFR-TKI治疗决策方面优于临床病理因素。分子高危患者显著受益于辅助EGFR-TKI治疗，无论其临床病理风险如何，均提高了5年无病生存率。分子低危患者未从EGFR-TKI治疗中受益。这强调了分子分型在非小细胞肺癌治疗决策中的重要性。本研究找出了先前被忽视的可能从辅助EGFR-TKI中受益的主要人群，并识别出低复发风险患者，避免了不必要的干预。
Title：Next Step for R1 Resection of Tracheal/Bronchial Malignant Tumor- Organoids Predict Adjuvant Therapy Response
Author：李树本
背景：目前，对于气管恶性肿瘤的辅助治疗尚无公认的指南。本前瞻性研究的目的是分析患者源性的类器官（PDOs）能否模拟并预测切缘阳性（R1切除）气管/支气管癌的术后结果。
方法：纳入R1切除的气管/支气管恶性肿瘤患者，通过手术切除标本建立PDOs。通过组织学染色验证PDOs，并分析其对药物及放射治疗的敏感性。分析比较暴露前后的细胞活力及明场拍照进行形态观察，将其敏感性分为不同等级：高度敏感（A级）、中度敏感（B级）、轻度敏感（C级）或不敏感（D级）。随后选择最具针对性的治疗方案用于患者的辅助治疗。辅助治疗效果的评估遵循RECIST 1.1版标准，从而全面评估基于PDOs的治疗方式敏感性的可行性。
结果：6名不同病例类型的患者接受了手术。成功建立并培养了PDOs，包括核蛋白睾丸癌（NUT-C）（1/6）、粘液表皮样癌（MEC）（2/6）、腺样囊性癌（ACC）（2/6）和鳞状细胞癌（SCC）（1/6）。NUT-C对化疗表现出高度敏感性，SCC对免疫治疗表现出轻度敏感性，而其他类型对放射治疗表现出高度敏感性。所有患者均接受了辅助治疗。通过计算机断层扫描（CT）和支气管镜检查对治疗情况进行评估。对于接受各辅助治疗方案的患者，中位随访时间为4.5个月（范围为3到8个月），均无病灶复发或转移，生活质量较术前明显改善。
结论：气管/支气管恶性肿瘤 PDOs 可能可用于预测辅助治疗敏感性，并具有临床益处，可降低复发风险并改善 R1 切除病例的预后。PDO 的预测将为更大规模的试验提供信息，旨在进一步研究结果预测的准确性以及气道癌症的治疗策略。
Title：CCL4 Attenuated the Efficacy of Immunotherapy via Regulating the Phenotype and Function of Treg in EGFR-TKI Resistant NSCLC
Author：刘桑田
背景：免疫检查点抑制剂（ICI）在EGFR敏感突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的疗效存在争议。先前的研究表明，对EGFR-TKI产生获得性耐药的NSCLC患者对ICI的反应较差，但其机制尚不明确。
方法：对2016年1月至2021年6月间接受ICI治疗的EGFR-TKIs耐药的晚期NSCLC患者进行了回顾性分析；通过单细胞测序和流式细胞术探索肿瘤微环境中的细胞成分；通过RNA测序和RT-PCR以分析EGFR-TKI治疗前后差异表达基因（DEGs）。采用Western blot、RT-PCR、流式细胞术和共培养系统来阐明CCL4调节Treg细胞表型和功能的效力。
结果：对EGFR-TKI产生获得性耐药的患者显示出显著缩短的无病生存期（DFS）和显著降低的客观缓解率（ORR）。通过流式细胞术检测发现：EGFR-TKI获得性耐药肿瘤微环境中CD39+调节性T细胞（Treg）浸润显著增加，CD8+ T细胞浸润显著减少。通过对EGFR-TKI治疗前后样本进行RNA测序，对差异表达基因（DEGs）进行富集分析显示：趋化因子信号通路被显著富集，且CCL4在EGFR-TKI获得性耐药队列中高表达。单细胞RNA测序（scRNA sequencing）显示，在长期接受EGFR-TKI治疗后，CCL4在肿瘤细胞，而非免疫细胞或成纤维细胞中高表达 。体外实验证实，对EGFR-TKI产生耐药性的细胞系（H1975、PC9GR、PC9OR）比未产生耐药性的细胞系（PC9、L858R）表达更高的CCL4。外源性补充CCL4能够显著提高Treg细胞上CD39的表达。在Treg细胞与CD8+ T细胞的共培养系统中额外添加CCL4，可以减少IFN-γ和granzyme B的产生，而预先加入的抗CD39抑制剂能够抵消这一效应。
结论：EGFR-TKI获得性耐药NSCLC通过分泌CCL4调控Treg的浸润与功能，从而减弱CD8+ T细胞的细胞毒性，这可能最终影响抗PD-(L)1免疫治疗在该人群的疗效。
Title：Incidence of Hematological Toxicity With Use of Immunotherapy and Chemotherapy in Advanced NSCLC : A Network Meta Analysis
Author：付文海
背景：许多随机对照试验（RCTs）已经探讨了多种治疗方法在晚期非小细胞肺癌中的有效性和安全性。然而，这些不同疗法相关的具体血液毒性风险仍然不够明确。
方法：我们将主要结局定义为≥3级血液毒性发生率，次要结局包括所有级别的血液毒性事件发生率。网络荟萃分析使用随机效应模型，重点进行一线/后线治疗和不同化疗方案的亚组分析。此外，针对所有干预措施使用随机效应模型进行了单臂荟萃分析。
结果：我们审核了4657篇文章，并纳入了38项符合条件的随机对照试验，这些试验涉及13种干预措施和24,951名患者。与传统化疗相比，CTLA-4+化疗（OR=1.68, 95%CI: 0.42, 6.68）增加了≥3级贫血的风险；PD-1+CTLA-4+化疗（OR=1.33, 95%CI: 0.5, 3.55）和PD-1+化疗（OR=1.13, 95%CI: 0.95, 1.35）增加了≥3级中性粒细胞减少的风险；PD-1+VEGF+化疗（OR=2.18, 95%CI: 1.11, 4.3）和PD-1+化疗（OR=1.34, 95%CI: 1.04, 1.81）增加了≥3级血小板减少的风险；PD-1+CTLA-4+化疗（OR=2.72, 95%CI: 0.53, 24.08）增加了≥3级白细胞减少的风险（图1）。在所有级别的血液毒性方面观察到了类似的趋势。亚组分析与总体结果一致。图2显示了单臂荟萃分析确定的各项干预措施的血液毒性发生率。
结论：我们的研究表明，联合免疫检查点抑制剂与化疗可能会增加血液学毒性的风险，超过单独治疗的水平。这意味着一个多方面的，协同的相互作用，潜在地改变免疫细胞功能，血管生成调节，以及化疗药物对造血细胞的直接影响。需要进一步的研究来破译潜在的分子机制，并确定免疫治疗和化疗联合方案中这种增强毒性的危险因素和标记物。
Title：Efficacy and Safety of Short-Course Immunotherapy Prior to Targeted Therapy in Stage IIIB-IV EGFR-Mutant Non-Small Cell Lung Cancer
Author：陈沛玲
背景：表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）是EGFR突变转移性非小细胞肺癌（mNSCLC）患者的标准治疗方法。然而，基因检测所需的时间以及迅速进展的疾病治疗的紧迫性，往往使得在突变结果尚未确定前就必须早期启动免疫治疗（IO）。本研究评估了一种序贯治疗方案的疗效和安全性，该方案首先进行短期IO治疗，在确认EGFR突变（包括19号外显子缺失或L858R突变）后，转为靶向治疗的NSCLC患者。
方法：研究设计：对2019年6月17日至2023年6月17日期间接受治疗的EGFRm mNSCLC患者进行回顾性分析。治疗方案：患者在确认突变前接受了1-4个周期的一线 IO ± 化疗（CT） ± 抗血管生成治疗（AAT），然后在确认EGFR突变后转为EGFR TKI治疗。终点：主要终点包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、安全性和无进展生存期（PFS），通过Kaplan-Meier分析进行评估。
结果：患者人口统计：本研究共纳入22名患者，平均年龄为59.27 ± 9.57岁。大多数患者（86.36%）被诊断为腺癌，36.36%为女性。13名患者具有EGFR 19号外显子缺失，9名患者具有L858R突变。疗效：序贯治疗策略的ORR为77.27%，在接受短期IO治疗后评估的患者中，ORR为44.44%。DCR为100%。安全性：9.09%的患者观察到3级及以上的不良事件，包括肝功能障碍和骨髓抑制，均可控。生存分析：中位PFS估计为879.125天（95% CI: 638.139-1120.111）。
结论：在靶向治疗前启动IO的序贯治疗策略是可行的，并表现出可控的安全性。
排版编辑：肿瘤资讯-g
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