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2024 ASCO | 基于 ctDNA 突变谱分析的内分泌治疗耐药 /敏感性研究

09月14日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

乳腺癌是女性中最常见的癌症类型之一，内分泌治疗（ET）是针对激素受体阳性（HR+）乳腺癌的重要治疗手段。然而，内分泌治疗的耐药性成为影响治疗效果的主要挑战。2024年6月，在美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，Angel Guerrero-Zotano博士代表西班牙GEICAM乳腺癌研究组发布了一项关于HR+乳腺癌内分泌治疗耐药/敏感性的研究结果。该研究在临床科学研讨会上展示，摘要号为1011。研究通过分析乳腺癌患者在接受内分泌治疗前后的循环肿瘤DNA（ctDNA）突变谱，探索了与内分泌治疗敏感性和耐药性相关的分子特征，为临床治疗策略的优化提供了新思路。【肿瘤资讯】整理研究内容如下，以飨读者。

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研究背景

乳腺癌的治疗已随着分子生物学的发展进入精准医疗时代。对于HR+乳腺癌患者，内分泌治疗是最常见的辅助治疗选择。然而，尽管内分泌治疗在延长患者无进展生存期（PFS）方面表现出显著的疗效，耐药性问题仍然普遍存在，导致部分患者在治疗过程中出现疾病进展或复发。因此，揭示导致内分泌治疗耐药的分子机制，并探索可能的生物标志物，对提高治疗效果至关重要。

ctDNA作为一种非侵入性生物标志物，因其能反映肿瘤的基因组变化而备受关注。通过ctDNA检测，可以动态监测肿瘤负荷和突变谱的变化，从而为早期检测耐药性、指导治疗决策提供依据。本研究旨在通过分析HR+乳腺癌患者ctDNA中的突变谱，探讨其与内分泌治疗敏感性和耐药性的关系。

研究方法

本研究使用了来自38个西班牙中心的1926名乳腺癌患者数据（2016年1月—2019年12月）。研究对象按照免疫组化（IHC）肿瘤亚型进行了分类，重点关注激素受体阳性（HR+）患者群体，针对HR+患者群体（n=805），进一步根据ESO-ESMO ABC指南，基于患者对辅助ET治疗的敏感性，将其分为三组：原发性ET耐药（138例）、继发性ET耐药（284例）和ET敏感（383例）。此外，通过血液样本提取ctDNA，并使用高通量测序技术分析突变谱。重点分析在一线治疗前检测到的主要基因突变，包括PIK3CA、TP53、EGFR、ERBB2和ESR1等基因。采用PFS和总生存期（OS）作为主要结局指标，通过Cox回归模型评估各基因突变对患者生存期的影响。

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研究结果

在患者特征方面，研究发现原发性ET耐药组患者的病程从初次诊断到出现转移的中位时间较短，仅为24个月，而继发性耐药组和ET敏感组的中位时间分别为53个月和124个月（p=0.014）。在肿瘤的分级和分期方面，原发性ET耐药组中，G3级别肿瘤的比例较高，且III期肿瘤的占比更大，提示这些患者的肿瘤具有更强的侵袭性。

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在PFS分析中，数据表明原发性ET耐药组的中位PFS显著较短，仅为8.08个月，而继发性耐药组的中位PFS为13.01个月，ET敏感组的中位PFS则达到了21.88个月。特别是在使用CDK4/6抑制剂联合ET治疗的亚组中，原发性耐药组的中位PFS为8.41个月，而ET敏感组显著延长至27.89个月。这些结果显示ET敏感性对治疗效果具有显著影响。

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进一步的OS分析显示，原发性ET耐药组的中位OS为3.7年，显著低于继发性耐药组的3.91年和ET敏感组的4.85年。特别是在携带ESR1或EGFR突变的患者中，PFS和OS均显著降低，提示这些基因突变可能与较差的预后相关。

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在ctDNA突变谱分析中，研究发现PIK3CA、TP53、EGFR、ERBB2和ESR1基因的突变在耐药患者中更为常见。具体而言，PIK3CA突变在ET敏感组中的比例更高，而TP53突变则在耐药组中占主导地位。此外，携带ESR1或EGFR突变的患者在一线治疗中的PFS和OS均显著下降，尤其是携带EGFR突变的患者，其中位PFS仅为5.83个月，中位OS仅为1.97年，均显著低于未检测到这些突变的患者。

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多变量分析进一步表明，携带ESR1和EGFR突变的患者无论在PFS还是OS上都表现出显著的生存劣势，表明这些基因突变可能是内分泌治疗耐药性的关键预后指标。

研究讨论

本研究的结果强调了通过ctDNA突变谱分析预测乳腺癌患者内分泌治疗耐药性的重要性。PIK3CA、ESR1和TP53等基因的突变频率在耐药患者中的增高，提示这些基因可能在内分泌治疗耐药性的发展过程中起关键作用。然而，本研究也存在一些局限性。首先，尽管ctDNA突变谱为实时监测提供了便利，但其突变检测的灵敏度和特异性在临床应用中仍需进一步验证。其次，研究样本量相对较小，未来有必要在更大规模的患者群体中验证这些发现。此外，本研究主要聚焦于已知的基因突变，而忽略了可能存在的其他关键分子机制，这也是未来研究可以深入探索的方向。

研究结论

总的来说，本研究通过分析HR+乳腺癌患者的ctDNA突变谱，揭示了特定基因突变与内分泌治疗耐药性之间的关联，为内分泌治疗中的个体化医疗提供了理论依据。未来，通过将ctDNA检测纳入常规临床实践，有望实现对乳腺癌患者治疗过程中的动态监测，从而优化治疗方案，提高患者的生存率和生活质量。

内分泌治疗是HR+乳腺癌治疗的重要手段，而耐药性的挑战需要通过多维度的分子分析加以应对。随着ctDNA检测技术的进步和普及，个体化治疗策略将得到进一步的完善和推广，为乳腺癌患者带来更多的治疗选择和生存希望。

参考文献

Guerrero, A. et al. 2024 ASCO Annual Meeting. (Clinical Science Symposium [DOI: 10.1200/JCO.2024.42.16_suppl.1011]. [Abstract 1011]. J Clin Oncol, 42(suppl 16), 1011.

声明：材料由阿斯利康支持，仅供医疗卫生专业人士参考

审批号：CN-143125

责任编辑：肿瘤资讯-Kelly
排版编辑：肿瘤资讯-Ale

09月14日

余枫贤

桂平市人民医院 | 肿瘤科

乳腺癌的治疗已随着分子生物学的发展进入精准医疗时代。对于HR+乳腺癌患者，内分泌治疗是最常见的辅助治疗选择。