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2024 ESMO BC | 探索 ER+/HER2- 转移性乳腺癌中 CDK4/6 抑制剂耐药的潜在生物标志物

09月14日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

在全球范围内，乳腺癌是女性中最常被诊断出的肿瘤，也是导致女性死亡的主要原因之一。尽管 ER+/HER2- 转移性乳腺癌 (MBC) 患者在使用 CDK4/6 抑制剂治疗后预后有所改善，但多数患者最终仍面临疾病进展（PD）的挑战。近期的研究表明，脂质代谢的失调和 T 细胞表型的变化可能与治疗耐药性有关。本研究通过分析脂质代谢和 T 细胞亚群，旨在揭示这些因素在 CDK4/6 抑制剂治疗中可能的影响及其在 ER+/HER2- MBC 患者治疗反应中的潜在作用。该研究成果已在 2024 年欧洲肿瘤内科学会乳腺癌大会（ESMO BC）上以壁报形式展示（26P），强调了脂质和 T 细胞特征作为预后生物标志物在治疗中的重要性。【肿瘤资讯】整理该研究内容如下，以飨读者。

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研究背景

乳腺癌是全球女性中最常见的恶性肿瘤类型，尤其是在晚期患者中，其治疗和预后面临着巨大的挑战。CDK4/6 抑制剂作为 ER+/HER2- MBC 患者的一线治疗，已显著延长了患者的无进展生存期（PFS）。然而，尽管初始治疗有效，大多数患者在治疗过程中仍不可避免地出现疾病进展，这表明现有的治疗方案存在耐药性问题。

脂质代谢在肿瘤进展和治疗反应中的作用日益受到关注。脂质分子如鞘磷脂（sphingomyelin）、磷脂酰乙醇胺（phosphatidylethanolamine）、N-酰基乙醇胺（N-acylethanolamine）等，其水平的变化可能反映肿瘤细胞代谢的调整。此外，T 细胞在免疫监视中的作用是明确的，其表型变化，如“衰竭”标志物 PD1 和 TIGIT 的表达，可能与肿瘤免疫逃逸和耐药性密切相关。

研究方法

本研究共纳入了57名准备接受CDK4/6抑制剂治疗的意大利患者（图1）。在治疗开始前，收集患者的外周血样本，用于脂质组学分析和T细胞亚群分析。利用液相色谱-质谱联用技术（LC-MS/MS），对血浆样本进行了非靶向脂质组学分析，定量分析了1139种脂质，并通过比较治疗中部分缓解或疾病稳定（PR/SD）与PD或死亡患者的脂质谱，确定显著差异的脂质分子。T细胞亚群的表型分析采用流式细胞术（FACS），检测包括CD45、CD3、CD4、CD8、LAG3、PD1、TIGIT等10种标志物。通过Log-rank检验和Cox回归分析，评估T细胞亚群频率与无进展生存期（PFS）之间的关联。此外，采用Log-rank检验评估脂质浓度与PFS的关联，并通过Cox回归模型分析年龄和内脏转移等因素的影响，对于随访6个月及以上的患者，使用Mann Whitney U检验和Wilcoxon配对秩检验评估不同治疗响应组间T细胞亚群的频率差异。

图片2.png 图1. 研究流程图

研究结果

在本研究中，57名患者年龄范围为32至74岁，平均年龄53岁，大多数患者处于晚期疾病状态，具有多发转移，如骨、肝和肺转移。约70%的患者在参与本研究前已接受过至少一种形式的内分泌治疗，30%曾经历化疗，同时，60%的患者具内脏转移（表1）。

表1. 入组患者基线特征图片3.png

脂质组学发现

研究结果显示，某些脂质分子的高血浆浓度与患者较差的 PFS 显著相关，这表明脂质分子可能参与了肿瘤的进展和治疗耐药性（图2）：
- 鞘磷脂 (SM 44:4;3O)： HR 1.28 [1.05 – 1.55]
- 磷脂酰乙醇胺 (PE P-38:1)： HR 3.16 [1.18 - 8.48]
- N-酰基乙醇胺 (NAE 18:11)： HR 1.27 [1.04 - 1.56]
- 磷脂酰胆碱 (PC O-36:4)： HR 1.10 [1.03 - 1.18]
- 溶血磷脂酰胆碱 (LPC O-26:1)： HR 1.25 [1.04 - 1.50]

图片4.png 图2： Kaplan-Meier 曲线分析脂质浓度与 PFS 之间的关系

T 细胞亚群发现

高频率的衰竭 T 细胞表达 TIGIT+ 和 PD1+ 标志物与患者较差的 PFS 显著相关（图3）：
- TIGIT+： HR 1.25 [1.01 - 1.53]
- PD1+： HR 1.99 [1.18 - 3.34]

图片5.png 图 3： Kaplan-Meier 曲线分析 T 细胞标志物与 PFS 之间的关系

在有超过 6 个月随访的患者中，早期 PD 患者中 PD1+ 和 PD1+LAG3+TIGIT+ 表达水平较高，分别为 0.05 ± 0.08 vs. 0.15 ± 0.17（p=0.019）和 1.13 ± 0.39 vs. 2.14 ± 1.22（p=0.016）。

图片6.png 图 4：不同治疗响应组中衰竭 T 细胞亚群频率的差异

研究讨论

本研究揭示了脂质代谢和 T 细胞表型在 ER+/HER2- MBC 患者对 CDK4/6 抑制剂治疗反应中的潜在作用。高水平的特定脂质与患者较差的 PFS 相关，表明脂质代谢的失调可能与耐药性有关。此外，T 细胞的衰竭标志物（如 PD1 和 TIGIT）的表达与疾病进展密切相关，这提示肿瘤免疫微环境的变化可能在耐药性中扮演重要角色。这些发现表明，通过监测脂质代谢和 T 细胞衰竭标志物，可以更好地预测和管理 ER+/HER2- MBC 患者对 CDK4/6 抑制剂的治疗反应。

研究结论

本研究首次系统性地分析了脂质代谢和 T 细胞亚群在 ER+/HER2- MBC 患者中对 CDK4/6 抑制剂耐药性的影响。通过对脂质和 T 细胞衰竭标志物的联合评估，可以有效识别出可能发展为耐药的患者，从而优化治疗策略，提高患者的治疗效果和生存率。未来的研究将进一步探索这些生物标志物在临床实践中的应用价值，并开发针对性的干预措施以克服耐药性。

参考文献

Negrini, L., Conte, B., Martini, V., Gobbato, S., Rossi, V., D’Avanzo, F., Ben Ayed, R., Alsati, R., Ruffilli, B., Vezzoli, F., Sala, N., Matera, L., Branni, C., Gennari, J., Barberis, E., Manfredi, M., & Gennari, A. (2024). Lipidic and T-cell characterization as prognostic biomarkers for patients with ER+ HER2- metastatic breast cancer (MBC) treated with CDK4/6 inhibitors (CDK4/6i) [Poster presentation]. In Lipids and Cell Markers. Presented at the 2024 ESMO Breast Cancer Congress.

声明：材料由阿斯利康支持，仅供医疗卫生专业人士参考

审批号：CN-141910
Expiration Date: 2025-8-22

责任编辑：肿瘤资讯-Kelly
排版编辑：肿瘤资讯-Ale

09月16日

李云龙

磐石市医院 | 乳腺外科

谢谢分享，收益良多。

09月15日

高耀鸿

开封市中心医院 | 肿瘤内科

好好学习天天向上

09月15日

李娟

六安市人民医院 | 病理科

PD1 和 TIGIT 的表达，可能与肿瘤免疫逃逸和耐药性密切相关。