2023年12月8日，国际知名期刊Journal of Hazardous Materials（IF 13.6）在线刊登了一篇前瞻性研究结果，该研究旨在探讨北京市女性长期暴露于PM2.5及其成分（黑碳、铵、硝酸盐、有机物和硫酸盐）与乳腺癌发病风险之间的关联[1]。据悉，该研究的通讯作者为北京大学公共卫生学院的薛涛教授和北京大学肿瘤医院季加孚教授。【肿瘤资讯】对研究主要内容进行整理，以飨读者。
研究背景
乳腺癌是全球女性中最常见的癌症，2020年全球新发病例数达230万，死亡人数达69万[2]。在中国，乳腺癌的发病率迅速上升，2020年有416,400例新诊断病例，占全球病例的18%[3]。
细颗粒物（PM2.5）是一种直径小于2.5微米的空气颗粒，被广泛认为是可调控的癌症相关风险因素[4]。尽管大部分证据集中在PM2.5与肺癌的关联上，近期的一些研究（特别是在高收入国家的队列研究）将PM2.5暴露与女性乳腺癌风险联系起来[5-6]。然而，高质量的证据仍然稀缺且不一致。此外，PM2.5是由多种化学成分组成的复杂混合物，包括黑碳（BC）、铵（NH4+）、硝酸盐（NO3-）、有机物（OM）和硫酸盐（SO42-）[7-9]。尽管一些研究已经展示了PM2.5成分对心血管疾病[7]、代谢疾病[8]和呼吸系统疾病[9]的具体健康影响，但关于这些成分与乳腺癌风险之间关系的研究仍然有限。
本研究旨在填补这一空白，通过一项前瞻性队列研究，评估在北京生活的中国女性中，长期暴露于PM2.5质量及其五种成分（黑碳、铵、硝酸盐、有机物和硫酸盐）对乳腺癌发病的长期影响。
研究方法
研究人群来自2013年至2019年北京国家城市癌症筛查计划，涉及六个区的80个社区。初始纳入92,441名健康女性，最终样本为85,504名女性。所有参与者均提供知情同意，研究获得国家癌症中心医学伦理委员会批准。PM2.5及其五种成分（黑碳、铵、硝酸盐、有机物、硫酸盐）的浓度数据来自中国空气污染追踪数据集（TAP）。
利用多源数据融合方法，将月度浓度数据分配给每位参与者的地理编码住址，并计算基线访问前5年的平均浓度作为长期暴露指标。乳腺癌的诊断基于国际疾病分类第十版（ICD-10:C50）的诊断代码，发病时间以首次住院日期为准。
研究包含四类潜在混杂因素：人口学信息、生活方式因素、药物历史和体力测量。使用问卷调查收集的变量包括年龄、民族、教育水平、婚姻状况、吸烟状态、二手烟暴露、烹饪烟雾暴露、食盐摄入、饮酒、茶叶消费、体力活动、创伤或抑郁、自我报告的药物史和体力测量。通过Cox比例风险模型评估PM2.5暴露与乳腺癌发病率的线性关联。模型调整了多种协变量，并利用自然样条函数模拟暴露-反应关系。此外，使用多种混合暴露模型确定PM2.5成分的重要性。
研究结果
本研究包括85,504名女性，平均年龄为56.7岁（标准差为8.2岁）。在平均6.2年的随访期间，共确认了864例乳腺癌病例。与未患乳腺癌的女性相比，患乳腺癌的女性年龄较大，更可能经历抑郁、表现出良性乳腺疾病或有乳腺癌家族史；也更可能暴露于高盐饮食和烹饪烟雾中（均P < 0.05）。
表1. 队列基线特征
PM2.5质量及其成分与乳腺癌发病的关联
调整多个协变量后，线性模型显示PM2.5质量及其成分与乳腺癌风险呈正相关。各成分的危险比及其95%置信区间如下：PM2.5为1.02（1.01-1.03），黑碳为1.39（1.16-1.65），铵为1.28（1.12-1.46），硝酸盐为1.15（1.05-1.24），有机物为1.05（1.02-1.08），硫酸盐为1.15（1.07-1.23）。线性模型显示，黑碳的关联最强（图1）。
图1. PM2.5质量及其成分与乳腺癌的线性相关
暴露-反应曲线显示出风险增加，没有明显的阈值（图2）。五种成分的曲线比PM2.5的曲线陡峭，其中硝酸盐在低浓度时趋于平缓，而在高浓度时增加。
图2. PM2.5质量及其成分与乳腺癌的剂量-反应关系
混合暴露模型的结果一致表明，黑碳和硫酸盐是PM2.5与乳腺癌关联的主要贡献因素。在加权分位数和量化基础g计算模型中，五种成分的混合暴露指数均与乳腺癌风险显著相关，加权分位数回归模型将最大回归权重分配给黑碳（0.51），其次是有机物（0.33）和硫酸盐（0.16）（图3A）。量化基础g计算分析同样显示黑碳（0.61）和硫酸盐（0.38）对乳腺癌风险的显著贡献（图3B）。SHapley加性解释（SHAP）分析进一步证实了硫酸盐和黑碳的影响，其中硫酸盐（|SHAP| = 0.053）和黑碳（|SHAP| = 0.045）是最重要的成分（图3C）。
图3. PM2.5成分与乳腺癌的特定关联
研究讨论
本研究首次在中国人群中评估了长期暴露于PM2.5及其特定成分与乳腺癌风险的关联，确认了PM2.5及其五种成分（黑碳、铵、硝酸盐、有机物和硫酸盐）与乳腺癌发病率之间存在显著的正相关性。研究结果显示，黑碳和硫酸盐是主要的贡献因素。
PM2.5及其成分可能通过多种机制促进乳腺癌的发生。首先，PM2.5可以破坏类固醇激素路径，影响雌激素和孕激素水平，这对于乳腺癌信号传导至关重要。其次，PM2.5还可能调节雌激素受体α的表达，进而影响雌激素信号路径。此外，PM2.5暴露可引起炎症和氧化应激，导致细胞损伤和肿瘤发展。PM2.5的致癌成分进入循环后，可引起DNA损伤和细胞增殖。特别是，黑碳会引起氧化性DNA损伤并影响DNA修复反应，包括增加乳腺癌易感基因1（BRCA1）和其他DNA损伤修复基因的表达。这些发现强调了控制这些污染物的重要性，以减少乳腺癌的风险。
1. Song Y, Yang L, Kang N, Wang N, Zhang X, Liu S, et al. Associations of incident female breast cancer with long-term exposure to PM2.5 and its constituents: Findings from a prospective cohort study in Beijing, China. J Hazard Mater. 2024;473:134614. doi:10.1016/j.jhazmat.2024.134614.
2. Sung, H., Ferlay, J., Siegel, R.L., et al., 2021. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin 71 (3), 209–249. https://doi.org/10.3322/caac.21660
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4. U.S. EPA. Integrated Science Assessment (ISA) for Particulate Matter (Final Report, Dec 2019). U.S. Environmental Protection Agency, Washington, DC, EPA/600/R-19/188, 2019
5. Poulsen, A.H., Hvidtfeldt, U.A., Sørensen, M., et al., 2023. Air pollution with NO2, PM2.5, and elemental carbon in relation to risk of breast cancer– a nationwide case-control study from Denmark. Environ Res 216, 114740. https://doi.org/10.1016/j.envres.2022.114740
6. Hvidtfeldt, U.A., Chen, J., Rodopoulou, S., et al., 2023. Breast Cancer Incidence in Relation to Long-Term Low-Level Exposure to Air Pollution in the ELAPSE Pooled Cohort. Cancer Epidemiol Biomark Prev 32 (1), 105–113. https://doi.org/10.1158/1055-9965.EPI-22-0720
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8. Kang, N., Wu, R., Liao, W., et al., 2023. Association of long-term exposure to PM2.5 constituents with glucose metabolism in Chinese rural population. Sci Total Environ 859, 160364. https://doi.org/10.1016/j.scitotenv.2022.160364
9. Kim, S., Yang, J., Park, J., et al., 2022. Health effects of PM2.5 constituents and source contributions in major metropolitan cities, South Korea. Environ Sci Pollut Res Int 29 (55), 82873–82887. https://doi.org/10.1007/s11356-022-21592-1
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