乙型肝炎病毒（HBV）感染的进展受病毒复制和宿主免疫反应之间动态相互作用的影响。即使在血清学痊愈的患者中，也能在肝细胞和外周血单核细胞中检测到 HBV。既往研究发现，接受免疫抑制治疗的患者可能发生 HBV 再激活（HBVr），从而导致肝炎复发、肝功能衰竭等问题。
为进一步提高患者的疗效，美国胃肠病学协会（AGA）和亚太肝病研究协会（APASL）根据治疗类型进行HBVr 风险分层，接受免疫抑制治疗的患者可被分为高风险（再激活率达到 10%）、中风险（再激活率在 1%～10%）、低风险（再激活率低于 1%）。目前，已有多个为准备接受系统抗癌治疗的患者提供了HBV 筛查、管理和 HBV 预防建议的相关指南。然而，由于HBVr 的风险程度尚未确定，目前还没有关于新型靶向疗法BTK抑制剂（BTKi）治疗的相关建议。本项系统性回顾分析旨在建立 HBVr与接受BTKi的患者之间的相关性。【肿瘤资讯】特将分析的主要内容整理如下，并邀请华中科技大学同济医学院附属协和医院的方峻教授对关键内容进行点评，详情如下。
BTKi主要通过抑制BTK激酶的活性，破坏BCR信号传导，从而抑制B细胞活化和抗体产生。一代BTKi伊布替尼已于早年获得FDA批准作为治疗复发/难治套细胞淋巴瘤（R/R MCL）的突破性疗法。此后，FDA又批准伊布替尼用于初治CLL/SLL、R/R 慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（R/R CLL/SLL）、R/R边缘区淋巴瘤（MZL）、华氏巨球蛋白血症（WM）和R/R慢性移植物抗宿主病（R/R cGVHD）。继一代BTKi之后，阿可替尼、泽布替尼等新一代BTKi也陆续获批用于R/R MCL的治疗。
通过调查发现，在临床实践中，临床医生对于接受 BTKi 治疗的 HBV DNA 阴性、HbsAg 阴性和阴性/抗阳性患者的抗病毒预防持有不同的态度。在次背景下，整合个别研究中获得的有关接受 BTKi治疗患者 HBV 再激活风险程度的信息尤为重要。本研究将通过系统性荟萃分析，解决单项研究的局限性并消除结论中的差异。
研究目的
综合分析接受 BTKi治疗的患者发生 HBVr 的风险，并评估重新激活的时间间隔，确定发生 HBVr 患者的特征，并阐明此类再激活事件可能导致的临床后果。
主要研究方法
包含接受 BTKi治疗的患者出现HBVr 的病例报告，提供了开始BTKi治疗前患者HBV 标志物基线数据的研究符合纳入标准。通过数据库检索，本系统综述包括 18 项研究，其中包括 10 项病例报告和 8 项观察性研究。
研究结果
接受一代BTKi伊布替尼治疗的既往HBV阳性患者的 HBVr 汇总结果
在8项观察性研究中，5项研究的偏倚风险较低，符合纳入标准。从符合标准的研究中汇总的既往感染过 HBV 的患者HBVr发生率为 6.6%（95% CI，2.9-14.6），HBVr的持续时间为 2 个月~42 个月。
图1 接受伊布替尼治疗的既往感染过 HBV 的患者的 HBV 再激活情况汇总
接受新一代BTKi阿可替尼和泽布替尼治疗的既往感染 HBV 患者的 HBVr 汇总结果
通过检索，共有1篇研究描述了接受泽布替尼和阿可替尼治疗的既往感染过HBV患者的 HBVr 特征。在该项研究中，14例（7.1%）接受阿可替尼治疗的既往HBV感染患者中有1例再激活病例，但在接受泽布替尼治疗的 1 例患者中未观察到再激活病例。
HBsAg 阳性感染患者中的HBVr情况
共有2篇研究描述了慢性 HBV 感染患者的 HBVr情况。在接受阿可替尼治疗而未进行HBV预防的慢性HBV感染患者中，100%（1/1例）患者出现了HBVr。与此相反，在接受 BTKi治疗前接受恩替卡韦作为预防治疗的4例慢性 HBV 感染患者中，无患者发生HBVr。
接受预防性治疗的既往HBV感染者与未接受HBV预防性治疗者的HBVr 情况比较
在2项研究探索了接受伊布替尼用药前接受拉米夫定预防治疗并在随访期间继续用药患者的 HBVr情况。在其中1项研究中，预防组中有 1.4%患者（1/73 例）出现 HBVr，而未接受 HBV 预防的患者中则有2.9% 患者（1/35 例）出现 HBVr。另1项研究显示，5例接受HBV 预防治疗的患者中没有出现再激活，而未接受HBV预防治疗的患者中有1/7例患者出现HBV再激活。
发生HBVr 患者的临床特征
总体而言，共报告了18 例HBVr，其中14 例与一代BTKi伊布替尼治疗有关，包括 2 例隐匿性乙型肝炎感染和12例既往HBV感染。其余4例HBVr包括1 例与泽布替尼治疗有关（发生在既往感染HBV的患者中），3 例与阿可替尼治疗相关（1 例慢性乙型肝炎，2 例既往感染乙型肝炎）。
在报告了临床特征的17例患者中，10 例患者为60 岁以上，而 7 例患者为60 岁以下；多数患者为男性，其中13 例为男性，4 例为女性。大多数 HBVr 事件发生在开始使用 BTKi治疗后的第1年内。在报告的HBVr 的临床结果中，5 例患者出现HBV 相关性肝炎复发、5 例患者出现HBV 相关性肝衰竭、6 例患者出现HBV DNA 无症状升高以及 2 例患者发生HBVr 导致的死亡。除 2 例死亡患者外，大多数患者在接受HBV 抗病毒治疗后肝功能得到恢复正常并清除了血清中的HBV，只有2例患者在 6 个月治疗后 HBV 控制不理想。
停用 BTKis 后的 HBVr
根据 Herishanu 等和 Hammond 等分别开展的研究，即使在停用伊布替尼后也能观察到 HBVr，分别在停药 1.5 个月和 22 个月后发生再激活。Ni等的另一项研究报告了停用泽布替尼7.5个月后的HBVr。
HBVr导致的死亡
Adnet 等和 Sun 等在其研究中记录了2例既往感染过 HBV 的患者因 HBVr 导致死亡。Adnet 等还报告了1例 HBsAg 假阴性结果，导致护理和住院治疗的延误。总的来说，在这2个病例中，肝功能衰竭和随后的死亡都是在1周内突然发生的。
主要研究结论
据研究者了解，该项研究是第1项描述接受 BTKi治疗患者 HBVr 的研究。本研究将巩固临床专家目前对BTKi治疗诱发 HBVr 风险的认识。
研究发现，对于接受伊布替尼治疗的既往感染过HBV患者，HBVr 的发生率处于中等水平（6.6%）。而且大多数 HBVr 事件发生在开始使用 BTKi后的第1年内。另外，通过汇总发现，患者HBVr 的临床结果各不相同，主要包括相关肝炎复发、相关肝衰竭、HBV DNA 无症状升高以及因 HBVr 导致的死亡。除2例死亡患者外，大多数患者接受的HBV 抗病毒治疗均成功地使其肝功能恢复正常并清除了血清中的HBV。此外，对于停用 BTKi的患者，其HBV 仍有可能再次活化。
在HBsAg 方面，重新激活后的 HBsAg 假阴性可能会导致准确诊断的延误甚至导致死亡。
华中科技大学同济医学院附属协和医院血液病学研究所
曾任美国Emory大学医学院访问学者
研究方向为淋巴瘤和造血干细胞移植
湖北省医学生物免疫学会（ESMI）常务理事
湖北省医学生物免疫学会（ESMI）淋巴瘤多学科诊疗专家委员会主任委员
湖北省医学生物免疫学会（ESMI）青年专家委员会荣誉主任委员
湖北省临床肿瘤学会（ESCO）血液肿瘤专家委员会常务委员
湖北省临床肿瘤学会（ESCO）血液肿瘤专家委员会中枢淋巴瘤专业委员会副主任委员
湖北省肿瘤医学质量控制中心淋巴瘤质控专家委员会委员
中国老年保健协会肿瘤免疫治疗专业委员会常务委员
亚太医学生物免疫学会血液学分会常务委员
亚太医学生物免疫学会学术委员会委员
中国医药生物技术协会医药生物技术临床应用专业委员会委员
负责国家自然科学基金两项、湖北省卫生厅青年科技人才基金一项。科研成果获得教育部科技进步二等奖一项、湖北省科技进步一等奖二项、武汉市科技进步一等奖一项。在国内外期刊上发表论文三十余篇。主编专著两部、参编“内科学”等专著四部、参译“威廉姆斯血液学中文版（第6版）”
方峻教授：该综述提供了关于使用BTKi治疗的患者中HBV再激活风险的重要数据。研究发现，使用伊布替尼的既往HBV感染患者中，HBV再激活的总体发病率为6.6%，这为临床医生提供了关于BTKi使用时HBV再激活风险的量化估计。研究结果表明，对于使用伊布替尼的患者，尤其是在既往HBV感染的患者中，普遍的抗HBV预防可能是一个选项。这可能有助于指导未来的治疗策略，尤其是在没有明确预防措施的情况下。
综述还强调了在使用BTKis之前进行HBV筛查的重要性，并提出了在治疗期间和治疗后进行监测和可能的预防性抗病毒治疗的建议。通过分析不同患者特征（如年龄、性别和病毒复制水平）与HBV再激活之间的关系，本综述有助于对患者进行风险分层，从而为高风险患者提供更密切的监测和预防措施。
由于综述中包含的研究样本量相对较小，未来的研究应扩大样本量，并进行长期随访，以验证当前发现并提供更全面的HBV再激活风险评估。此外，需要进一步研究以确定与BTKi使用相关的HBV再激活的风险因素，并开发预测模型来识别最有可能从预防性抗病毒治疗中受益的患者。另外，未来研究还需要探索不同抗HBV药物的疗效和耐药性，以及在BTKi治疗期间和治疗后的最佳抗病毒治疗方案。此外，研究者还可以深入研究BTKi导致HBV再激活的分子机制，以及宿主免疫应答与HBV复制之间的相互作用。
总结来说，这篇综述为BTKi治疗中HBV再激活的风险提供了重要的临床见解，并为未来的研究方向和治疗策略提供了指导。随着BTKi在多种B细胞恶性肿瘤治疗中的广泛应用，对HBV再激活风险的认识和管理将对提高患者安全性和治疗效果至关重要。
Azzam, A., Khaled, H., Ashry, B.O. et al. HBV Reactivation in Patients Receiving Bruton Tyrosine Kinase Inhibitors (BTKIs): a Systematic Review and Meta-Analysis. Curr Infect Dis Rep 26, 1–13 (2024). https://doi.org/10.1007/s11908-023-00827-3
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