2024年6月14-16日，由北京乳腺病防治学会、北京癌症防治学会、大连市医学会共同主办，大连市医学会肿瘤专科分会和大医二院肿瘤内科共同承办的大连星海医学论坛第五届肿瘤综合治疗学术会议在大连隆重举行。会议期间，【肿瘤资讯】圆桌访谈特邀湖南省肿瘤医院欧阳取长教授、南昌市人民医院陈文艳教授和天津医科大学肿瘤医院史业辉教授，共同探讨ADC在乳腺癌治疗中的最新进展和未来趋势，为乳腺癌领域的发展贡献力量。
欧阳取长教授：目前，在乳腺癌领域主要有两种类型的ADC药物，一类是靶向HER2的ADC药物，另一类是靶向TROP-2的ADC药物，这些药物的研究和开发正在积极推进，为患者带来了新的希望。
针对HER2的新型ADC药物，特别是德曲妥珠单抗（T-DXd），已在HER2阳性晚期转移性乳腺癌的二线治疗中展现出显著的疗效。DESTINY-Breast03（DB03）研究[1]的结果显示，与恩美曲妥珠单抗（T-DM1）相比，T-DXd在无进展生存期（PFS：7.2个月 vs 29.0个月；HR=0.3，95%CI：0.24-0.38）和总生存期（OS：42.7个月 vs 52.6个月；HR=0.73，95%CI：0.56-0.94）方面具有明显优势。因此，T-DXd已成为HER2阳性转移性乳腺癌二线治疗的新标准。
另一方面，针对TROP-2的ADC药物，如戈沙妥珠单抗（SG），已在晚期三阴性乳腺癌（TNBC）的二线及更后线治疗中显示出PFS的显著改善，并且不良反应可控[2]。因此，SG已成为TNBC二线及后续治疗的新选择和新标准。
目前，针对HER2靶向ADC的研究仍在进行中，包括国内许多新药也在积极开发中，预计不久的将来将有更多HER2靶向ADC药物在国内上市。同时，针对TROP-2的ADC药物，如SKB264，由徐兵河院士牵头的OptiTROP-Breast01研究[3]已入选2024年ASCO会议的口头报告，其在TNBC的二线及更后线治疗中同样显示出PFS（6.7个月 vs 2.5个月；HR=0.32，95%CI：0.22-0.44）的改善，且不良反应可控。
展望未来，ADC药物的研究方向将主要集中在探索联合治疗策略，如与免疫疗法、抗血管生成疗法以及其他具有不同作用机制的药物联合使用，以期为乳腺癌患者提供更多的治疗选择和希望。
陈文艳教授：作为DB06和ARX788 II/III期试验（CTR20201708）的参与中心之一，我们积累了重要经验。DB06研究为我们提供了两个重要的启示。首先，DB06研究[4]在DB04研究[5]（10.1个月 vs 4.7个月）的基础上，进一步证实了T-DXd对HER2低表达乳腺癌患者的显著疗效：PFS达13.2个月，对照组仅为8.1个月（HR=0.62，95%CI：0.51-0.74；P＜0.0001）[4]。其次，DB06研究成功地拓展了两个重要的患者群体。一方面，它包括了HER2超低表达的患者群体；另一方面，它还关注了激素受体阳性乳腺癌患者在内分泌治疗失败后的治疗策略，即不选择化疗而是直接采用ADC治疗。DB06研究的结果显示，这种治疗策略不仅可行，而且在HER2低表达乳腺癌患者中，客观缓解率（ORR）高达56.5%，这一结果为直接采用ADC治疗的有效性提供了依据。
ARX788作为新型ADC药物，其研发重点在于血液稳定性，利用专利技术有效避免脱靶毒性。临床研究显示，ARX788在循环系统中的载药浓度极低几乎为零，证实了其稳定性。此外，ARX788还展现出了独特的不良反应谱。与常规化疗药物及HER2靶向ADC药物相比，ARX788在血液毒性和消化道毒性方面具有明显优势。而主要不良反应为肝毒性、间质性肺病和眼毒性，但大多数反应可控，严重程度多为1-2级，3级以上发生率仅5.9%[6]。
包括ARX788和T-DXd在内的靶向HER2的ADC药物，以及新近研发的ADC药物，正推动着领域进步。这些研究揭示了两个主要的发展方向：一是拓展更多的适应人群，使HER2靶向ADC药物能更广泛地应用于乳腺癌治疗，不仅限于晚期HER2阳性患者；二是在技术上不断探索和迭代，以研发出更高效、更低毒的ADC药物。
若将肿瘤治疗视作一场战争，ADC药物便是我们精准的攻击策略。关键在于精选"前锋"—特异性抗体，"主力"—有效载荷药物，"桥梁"—连接子，以及确保战场清扫，即减少不良反应。正如欧阳取长教授所言，在临床应用中，合理部署ADC药物与其他抗癌疗法的联合，以及不良反应的管理，是我们必须直面的挑战。面对这些挑战，我们需不断探索与实践，旨在为患者带来更高效、更安全的治疗方案。
史业辉教授：ADC药物自诞生之初便承载着广泛的期望，其独特的作用机制预示着高效低毒的治疗潜力。细胞毒药物的有效载荷是ADC发挥作用的核心，这一点在近年来的临床研究中得到了充分证实。我们期待ADC药物在未来能够逐步取代部分化疗药物，为患者带来更为安全、有效的治疗方案。
ADC药物在肿瘤治疗领域的发展主要集中在实体瘤的治疗上，其中以抗HER2抗体和靶向TROP-2抗体的应用最为广泛。此外，针对claudin 18.2的抗体也在胰腺癌治疗中展现出潜力。在血液淋巴瘤领域，CD19和CD20等抗体的应用同样取得了显著进展。然而，尽管ADC药物展现出巨大潜力，其发展仍受限于可用抗体种类的相对匮乏，这限制了其在不同肿瘤类型中的应用范围。
随着基础研究的深入，新的抗体类药物不断涌现，为ADC药物的研发注入了新的活力。Nectin-4 ADC便是其中的佼佼者，它代表了一类新兴的、具有高度肿瘤特异性的靶点。理想的ADC药物抗体应具备在肿瘤细胞中高度表达，甚至仅在肿瘤细胞中表达的特性，以实现精准治疗并减少对正常细胞的损害。
在尿路上皮癌治疗领域，EV-301研究中Enfortumab vedotin（EV）展现了显著的疗效[7]。EV-202研究则显示出EV在大量预治疗的 TNBC 中显示出抗肿瘤活性，为乳腺癌治疗提供了新的视角[8]。国产药物9MW2821在晚期TNBC的治疗中也取得了积极成果，特别是在多线治疗失败后的难治性患者中，整体ORR为50%（95%CI：27.2-72.8），疾病控制率（DCR）高达80%（95%CI：56.34-94.27），中位PFS为5.9个月（95%CI：2.69-6.93）[9]，这些数据在临床上具有重要的参考价值。
在肿瘤治疗中，我们追求的目标是在现有药物失效后，能够有不同机制的新药物可供选择，这优于在相同机制的药物之间进行切换。Nectin-4 ADC的出现，继HER2和TROP-2靶向治疗之后，为晚期乳腺癌患者提供了新的治疗选择。因此，Nectin-4 ADC在早期临床研究中展现出的数据不仅具有重要的临床意义，而且为乳腺癌治疗的未来开辟了新的道路。随着基础研究的不断深入，我们期待更多针对新靶点的抗体类药物能够加入到ADC药物的研发中，进一步拓宽其临床应用的边界。
湖南省肿瘤医院
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会常务委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国医师协会肿瘤专业委员会乳腺癌学组常务委员
国家抗肿瘤药物临床应用监测专家委员会委员
国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会委员
湖南省医学会肿瘤内科学专业委员会主任委员兼乳腺癌学组组长
湖南省妇幼保健与优生优育协会妇科与乳腺肿瘤防治专业委员会主任委员
《中华肿瘤杂志》通讯编委
Journal of Clinical Oncology中文版编委
《肿瘤药学》副主编
南昌市人民医院乳腺内科科主任
中国临床肿瘤学会乳腺癌专委会委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国抗癌协会乳腺肿瘤整合康复专委会常委
长江学术带乳腺联盟副主委
中国医药教育协会乳腺疾病规范化诊治江西培训基地候任主委
江西抗癌协会乳腺癌专委会青委会主委
中国医药教育协会乳腺疾病专委会乳腺癌多学科诊疗学组副主委
江西省研究型医院学会乳腺肿瘤分会副主委
天津医科大学肿瘤医院
主任医师、乳腺肿瘤内科科主任
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
中国医药生物技术协会临床研究专业委员会常务委员
中国医药教育协会化疗专业委员会 常务委员
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会 常务委员
天津市抗癌协会抗肿瘤药物临床试验专业委员会主任委员
天津市医学会临床试验分会副主任委员
天津市药学会临床试验伦理审查专业委员会副主任委员
天津市抗癌协会化疗专业委员会候任主委
[1] Erika Hamilton, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs trastuzumab emtansine (T-DM1) in patients (pts) with HER2+ metastatic breast cancer (mBC): Updated survival results of DESTINY-Breast03. 2024 ASCO abstract 1025.
[2] Bardia A, et al. Final Results From the Randomized Phase III ASCENT Clinical Trial in Metastatic Triple-Negative Breast Cancer and Association of Outcomes by Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 and Trophoblast Cell Surface Antigen 2 Expression. J Clin Oncol. 2024 May 20;42(15):1738-1744.
[3] Binghe Xu, et al. Sacituzumab tirumotecan (SKB264/MK-2870) in patients (pts) with previously treated locally recurrent or metastatic triple-negative breast cancer (TNBC): Results from the phase III OptiTROP-Breast01 study. 2024ASCO abstract 104.
[4] Curigliano G, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs physician’s choice of chemotherapy (TPC) in patients (pts) with hormone receptor-positive (HR+), human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-low or HER2-ultralow metastatic breast cancer (mBC) with prior endocrine therapy (ET): Primary results from DESTINY-Breast06 (DB-06). 2024 ASCO. LBA1000.
[5] Shanu Modi, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) versus treatment of physician’s choice (TPC) in patients (pts) with HER2-low unresectable and/or metastatic breast cancer (mBC): Results of DESTINY-Breast04, a randomized, phase 3 study. 2022 ASCO abstract LBA3.
[6] Xichun Hu, et al. ACE-Breast-02: A pivotal phase II/III trial of ARX788, a novel anti-HER2 antibody-drug conjugate (ADC), versus lapatinib plus capecitabine for HER2+ advanced breast cancer (ABC). 2024 ASCO abstract 1020.
[7] Primary results of EV-301: A phase III trial of enfortumab vedotin versus chemotherapy in patients with previously treated locally advanced or metastatic urothelial carcinoma. https://doi.org/10.1200/JCO.2021.39.6_suppl.393.
[8] Thomas Powles, et al. Antonio Giordano, et al. Enfortumab vedotin (EV) in triple-negative breast cancer (TNBC) and HR+/HER2- breast cancer (BC) cohorts of EV-202. 2024 ASCO abstract 1005.
[9] Jian Zhang, et al. 9MW2821, a nectin-4 antibody-drug conjugate (ADC), in patients with advanced solid tumor: Results from a phase 1/2a study. 2024 ASCO abstract 3013.
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