住院医师 上海交通大学医学院附属瑞金医院 内科学（血液） 博士
上海交通大学医学院附属瑞金医院住院医师规范化培训（内科基地）+临床博士后并轨
Clinical Cancer Research, Cancer research, Frontiers in immunology等国际期刊杂志中发表多篇SCI论文。博士研究生期间参与国家重点研发计划1项。
科研经历：
2017/09-2018/09 上海交通大学基础医学院细胞分子生物学刘峻岭实验室
2018/10-2020/06 上海市第九人民医院中心实验室
2019/08-2019/12 九院精准医学院
2020/09 至今 上海市血液学研究所
主要研究方向：急性髓系白血病、肿瘤免疫、新型药物联用治疗方案
ASCO2024解读文献
Abstract 6511
Interim safety and efficacy of BP1001 in a phase II acute myeloid leukemia (AML) study.
BP1001在急性髓系白血病（AML）II期研究中的中期安全性和有效性
摘要
背景
致癌性酪氨酸激酶通过生长因子受体结合蛋白-2（Grb2）诱导AML进展。BP1001是一种结合Grb2反义寡核苷酸的脂质体，增强了癌细胞对化疗药物的敏感性，如地西他滨（DEC）和维奈克拉（VEN）。一项多中心、开放标签的II期研究启动，旨在评估BP1001+DEC+VEN组合是否能为新诊断的AML（包括继发性AML）患者或不适合强化疗的难治性/复发性（R/R）AML患者提供比既往报道中DEC+VEN更高的响应率。
方法
从第4天开始，BP1001以60 mg/m²的剂量静脉注射，每周两次，总共8次，持续28天一个周期。DEC在第1至5天以20 mg/m²的剂量静脉注射。VEN在第1天口服100 mg，第2天200 mg，从第3天到第14天或21天口服400 mg。符合入选标准的患者被认为不适合或拒绝强化疗，且ECOG体能状态为0～2。在2020年7月28日至2023年12月26日期间入组的患者，于2024年1月24日进行了中期分析。
结果
在队列1中，入组了31例新诊断患者；20例可评估患者（9例男性，占比45%），中位年龄75岁（范围，69～84岁），至少接受了一个周期的BP1001+DEC+VEN治疗，具有不良风险（n=12，根据ELN 2017分类）或继发性AML（sAML；n=7），后者由骨髓增生异常综合征（MDS，n=4）、慢性髓系单核细胞白血病（CMML，n=1）或治疗相关AML（n=2）演变而来。15例患者（占可评估患者的75%，占入组患者的54%）达到了完全缓解/完全缓解伴不完全血液学恢复/完全缓解伴不完全血小板恢复（CR/CRi/CRh）；2例患者达到部分缓解（PR），2例达到稳定疾病（SD）。
在队列2中，入组了38例R/R患者；23例可评估患者（13例男性，占57%），中位年龄63岁（范围，24～89岁），至少接受了一个周期的BP1001+DEC+VEN治疗，具有不良风险（n=13）或sAML（n=5）。12例患者（占可评估患者的55%，占入组患者的32%）达到了CR/CRi/CRh；1例患者达到PR，8例达到SD，1例治疗失败。
在两队列的可评估患者中，不良事件与DEC、VEN和/或AML预期的不良事件一致，包括疲劳（72%）、贫血（60%）和中性粒细胞减少（49%），而最常见的严重不良事件是发热性中性粒细胞减少（26%）和败血症（5%）。
结论
BP1001+DEC+VEN已安全地应用于患者，未出现与药物相关的毒性。由于两队列中均观察到至少一半的患者获得响应，该研究将继续进行，队列1和队列2将分别入组至98例和54例可评估患者。在具有不良风险、sAML和R/R等患者中，疗效数据令人鼓舞。
解读
反义寡脱氧核苷酸 (ASO)、抗miRNA (anti-miR) 和 siRNA 等核酸可用作 RNA 干扰分子来抑制基因表达。这些核酸药物通常长度在 15 到 21 个碱基之间，可以完美地与靶 RNA 结合。这些分子具有巨大的治疗潜力，尤其是在常规药物（例如小分子抑制剂或单克隆抗体）无法抑制的致病或疾病相关基因方面。核酸药物的治疗潜力已在许多临床前研究和临床试验中得到研究。然而，反义寡核苷酸是唯一一种被美国 FDA 批准作为治疗药物的核酸。反义寡核苷酸药物Vitravene和Kynamro分别于 1998 年 8 月和 2013 年 1 月获批(1, 2)。ASO 与靶 RNA 结合时，会形成 RNA/ASO 双链。这些双链招募核糖核酸酶 H1 (RNaseH1)。RNaseH1是一种切割 RNA 磷酸二酯键的内切酶。这种 ASO 机制在细胞质（靶向 mRNA）和细胞核（靶向非编码和前 mRNA）的mRNA表达调控过程中均有效。RNaseH1
切割后，靶标RNA 片段会被 XRN 外切酶和外泌体复合物降解清除(3, 4)（图1）。
图1. 反义寡核苷酸的作用机制。
酪氨酸激酶激活突变在白血病中很常见。致癌酪氨酸激酶利用生长因子受体结合蛋白2（Grb2）进行信号转导，从而激活激活蛋白激酶MAPK1 和 MAPK3（ERK2 和 ERK1）。为了抑制 Grb2，Maro Ohanian DO等人所在的研究团队开发了一种能阻断 Grb2 蛋白表达的脂质体包合反义寡核苷酸即BP1001（图2）。BP1001的临床前研究是在伊马替尼耐药白血病细胞中。他们将伊马替尼耐药 K562R 和 BV173R 白血病细胞系与浓度不断增加的 BP1001 或 DOPC对照组寡核苷酸一起孵育（图 3），发现BP1001在格列卫耐药白血病细胞中诱导生长抑制。BP1001在 K562R 和 BV173R 细胞中的 50% 生长抑制值分别为 12 和 9 µM（图 3）。然而，在相同条件下，掺入 DOPC 的对照寡核苷酸在白血病细胞中诱导的生长抑制率低于 20%（图 3）。流式细胞术用于分析 BP1001 处理的细胞在细胞周期不同阶段的百分比。在 8 µM 浓度下，BP1001将亚 G1 细胞的百分比从 2.8% 增加到 16.5%，并将 G2/M 期细胞的百分比从 20.9% 降低到 10.9%。这些数据表明，BP1001主要在格列卫耐药白血病细胞中诱导生长抑制，并在较小程度上诱导细胞凋亡。为了证实 BP1001抑制了 Grb-2 蛋白靶标的表达，他们将 BP1001皮下注射到植入 K562R 肿瘤的 NOD/scid 小鼠体内。小鼠接受了三次静脉注射 BP1001或对照DOPC 。与接受 DOPC治疗的对照组相比，接受 BP-100-1.01 治疗的肿瘤的 Grb-2 蛋白水平降低了约 70%， Grb-2 下游磷酸化 Erk 和磷酸化 Akt 的水平降低了约 90% 至 95%（图4）。基于这些临床前研究的结果，研究团队在难治性或复发性血液系统恶性肿瘤患者中启动了 BP1001 的 I 期临床试验(1)。
图2. BP1001干扰Grb2信号示意图。
图 3. BP1001诱导格列卫耐药白血病细胞生长抑制
图4. BP1001在体内降低了Grb-2蛋白及其下游蛋白的表达
BP1001 的 1 期临床试验（NCT01159028）采用剂量递增单药疗法，以评估其在难治性/复发性急性髓系白血病 (AML)、慢性髓系白血病 (CML)、急性淋巴细胞白血病或骨髓增生异常综合征成年患者中的药代动力学、疗效和安全性。采用 3 + 3 剂量递增策略，第一批患者以 5 mg/m2 剂量开始 BP1001注射，每周两次静脉注射，持续 28 天。起始剂量5mg/m2。如果某剂量水平有两位及以上患者出现3级及以上的毒性作用，则认定该剂量有毒。若无剂量限制性毒副作用，则增加剂量，患者随后分至2队列（10mg/m2）、3队列（20mg/m2）、4队列（40mg/m2）、5队列（60mg/m2）或6队列（90mg/m2）。在可评估 DLT 的 21 名患者中，只有队列 1 中的一名患者在同时服用羟基脲治疗急变期高度增生性 CML 时出现 4 级粘膜炎和手足综合征。没有其他患者出现显著的 DLT，需要减少 BP1001 剂量或退出试验，或因药物毒性死亡，因此 BP1001 的最大耐受剂量 (MTD) 未确定。一轮 BP1001 单药治疗（八剂）成功在33% 患者的外周血原始细胞数量和 10% 患者的骨髓原始细胞数量上至少减少50%。22% 的患者受益于单药治疗，病情改善或稳定，并接受了延长的 BP1001 治疗周期：四名患者完成了两个周期，三名患者完成了五个周期。单药治疗完成后，在1b期研究中对BP1001（60或90mg/m2）联合低剂量的阿糖胞苷（20mg 皮下注射 2次/日）用于复发性/难治性急性髓系白血病患者的安全性和毒性(5)。
1b 期试验评估了 60 mg/m2 和 90 mg/m2 BP1001 与低剂量阿糖胞苷联合治疗的效果，阿糖胞苷在 BP1001 治疗周期的第 10 天至第 19 天每天给药两次。所有 7 名 AML 患者均对联合治疗耐受良好，未检测到 DLT。联合治疗中骨髓原始细胞减少量显著高于单药治疗 (83%)，提示 BP1001 在抗白血病联合治疗中有效。联合治疗患者的中位总生存期约为 BP1001 单药治疗患者的三倍 (6.21 个月 vs 2.5 个月) 。药代动力学分析表明，60 mg/m2 和 90 mg/m2 剂量组 BP1001 在血液中的最高浓度和药物随时间暴露的程度相似。这表明，剂量高于 60 mg/m2 时，BP1001 的吸收受到限制，剂量越高，体内清除越多。在治疗基线、第 15 天和治疗结束时，通过流式细胞术监测外周血细胞中的 Grb2 水平。在所有样本中，治疗后 15 天，Grb2 水平中位数下降了 54%，治疗结束时中位数下降了 42% (5)。这些试验结果也使我们对Ⅱ期临床试验充满期待。
2024ASCO首次披露了BP1001 II期临床试验的中期结果。研究人员评估了BP1001+DEC+VEN组合是否能为新诊断的AML（包括继发性AML）患者或不适合强化疗的难治性/复发性（R/R）AML患者提供比既往报道中DEC+VEN更高的响应率。目前的结果已经初步展示出BP1001+DEC+VEN组合药物安全性以及两个队列中均有超过一半的响应。这无疑是BP1001带给AML新治疗领域的一剂强心针。只是目前入组的人数尚少，还需继续完成试验，，等待更多的入组患者数据，进一步判定BP1001药物的安全性与有效性。总的来说，目前的临床试验数据让我们看到BP1001正在给AML新治疗方案带来新的希望。
薛恺教授-上海交通大学医学院附属瑞金医院
反义寡核苷酸 （ASO） 是短的单链寡核苷酸，可靶向调控特定 RNA 加工，从而调节翻译。ASO在机制上是独一无二的，因为它们能够沉默、增强或操纵基因变异的表达。这决定了ASO在高异质性的AML治疗领域备受关注。江哿博士对2024ASCO发表的研究摘要进行了详细的解读。本解读介绍了BP1001药物的研究背景，从临床前到1期临床试验，补充性地为我们展示了2024ASCO所披露的2期临床试验的前情由来，这其中也涵盖了BP1001的药理机制，临床试验中的重要实验结果等。本解读引人入胜，逻辑清晰，深入浅出，体现了点评者对该研究药物的临床研究较为全面的了解。得当的点评配合扎实的研究结果展示，使这篇点评更容易带领读者置身于新药开发到临床实验的整个过程中，能够帮助读者抓取本研究摘要背后临床研究带来的重要启发。
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1. Ashizawa AT, Cortes J. Liposomal Delivery of Nucleic Acid-Based Anticancer Therapeutics: Bp-100-1.01. Expert opinion on drug delivery (2015) 12(7):1107-20. Epub 2014/12/30. doi: 10.1517/17425247.2015.996545.
2. Kovecses O, Mercier FE, McKeague M. Nucleic Acid Therapeutics as Differentiation Agents for Myeloid Leukemias. Leukemia (2024). Epub 2024/03/01. doi: 10.1038/s41375-024-02191-0.
3. Liang XH, Sun H, Nichols JG, Crooke ST. Rnase H1-Dependent Antisense Oligonucleotides Are Robustly Active in Directing Rna Cleavage in Both the Cytoplasm and the Nucleus. Molecular therapy : the journal of the American Society of Gene Therapy (2017) 25(9):2075-92. Epub 2017/07/01. doi: 10.1016/j.ymthe.2017.06.002.
4. Lima WF, De Hoyos CL, Liang XH, Crooke ST. Rna Cleavage Products Generated by Antisense Oligonucleotides and Sirnas Are Processed by the Rna Surveillance Machinery. Nucleic acids research (2016) 44(7):3351-63. Epub 2016/02/05. doi: 10.1093/nar/gkw065.
5. Ohanian M, Tari Ashizawa A, Garcia-Manero G, Pemmaraju N, Kadia T, Jabbour E, et al. Liposomal Grb2 Antisense Oligodeoxynucleotide (Bp1001) in Patients with Refractory or Relapsed Haematological Malignancies: A Single-Centre, Open-Label, Dose-Escalation, Phase 1/1b Trial. The Lancet Haematology (2018) 5(4):e136-e46. doi: 10.1016/S2352-3026(18)30021-8.
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