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全球首款端粒酶抑制剂，获FDA批准MDS适应证

06月11日

整理：研值圈

来源：研值圈

2024年6月6日，美国食品药物管理局（FDA）批准imetelstat（Rytelo）用于对红细胞生成刺激剂（ESA）没有反应或失去反应或不适用ESA的低危至中危-1骨髓增生异常综合征（MDS）成人患者，这些患者伴有输血依赖性贫血，每8周需要输注≥4单位红细胞。这是FDA批准的首款端粒酶抑制剂。

获批依据

本次获批是基于随机、双盲、安慰剂对照的多中心Ⅲ期研究IMerge（NCT 02598661）的疗效和安全性结果，该研究发现imetelstat较安慰剂显著降低患者对输血的依赖性。
IMerge共纳入178例IPSS低危或中危-1的MDS患者，这些患者对ESA或超过500 mU/mL的促红细胞生成素（如果不适用ESA）复发/难治；患者还对输血依赖，在入组之前的16周每8周需要输注至少4个单位的红细胞（RBC）；患者无del5q，既往未接受过来那度胺或低甲基化药物。入组患者按2∶1随机给予imetelstat 7.1 mg/kg（n = 118）或安慰剂（n = 60）静脉输注，每28天为1个周期，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。分层因素包括既往RBC输注负担（每8周输注4~6单位 vs ＞6单位）和IPSS风险类别（低危 vs 中危-1）。所有患者均接受支持性治疗，包括RBC输注。主要终点是8周红细胞输注不依赖（RBC-TI）率。次要终点包括24周RBC-TI、输注不依赖（TI）持续时间、红系血液学改善（HI-E）和安全性。
中位随访时间在imetelstat组为19.5个月、安慰剂组为17.5个月时，imetelstat组和安慰剂组≥8周RBC-TI率分别为39.8%和15%（P < 0.001）；≥24周RBC-TI率分别为28%和3.3%（P < 0.001）。≥ 8周和≥ 24周RBC-TI定义为从随机化至开始后续抗癌治疗（如有）期间，分别在任何连续8周和任何连续24周期间未输注RBC。

imetelstat组RBC-TI的中位持续时间为51.6周，安慰剂组为13.3周（HR 0.23，P <0.001）。在整个研究人群中，imetelstat组最长RBC-TI间期的中位持续时间为5.0周，安慰剂组为3.9周。
在达到至少8周RBC-TI的患者中进行的探索性分析显示，imetelstat组血红蛋白中位升高3.6 g/dL，安慰剂组为0.8 g/dL。
最常见的不良反应（≥ 10%，且与安慰剂组相比两组间差异> 5%）包括血小板减少、白细胞减少、中性粒细胞减少、天冬氨酸转氨酶升高、碱性磷酸酶升高、丙氨酸转氨酶升高、疲乏、部分凝血活酶时间延长、关节痛/肌痛、COVID-19感染和头痛。
推荐的imetelstat剂量为7.1 mg/kg，静脉输注2小时，每4周一次。

获批之路

imetelstat的获批并非一帆风顺，此前，FDA曾于2024年3月14召开ODAC会议，讨论imetelstat对较低危MDS的疗效问题。FDA的主要质疑点是，虽然Ⅲ期IMerge研究达到了主要终点8周RBC-TI和关键次要终点24周RBC-TI，然而，其他次要终点如HI-E（63. 6% vs 51. 7%）、完全缓解（CR）/部分缓解（PR）（0% vs 0%）和总生存（OS；HR=0.98）均未观察到统计学显著性，PRO分析显示FACIT-疲劳指标的恶化也无差异。但最终ODAC委员会专家还是以12票赞成、2票反对的结果，认为imetelstat用于对ESA无反应或失去反应或不适合接受ESA的IPSS低危至中危-1 MDS成人患者的输血依赖性贫血，获益超过风险。

获批意义

“对于输血依赖的较低风险MDS伴贫血患者，治疗选择很少，并且经常循环使用现有治疗方法，imetelstat的批准可能会改变我们的实践。”佛罗里达坦帕Moffitt癌症中心的共同研究者Rami Komrokji博士在Geron公司的批准公告中说。“令人兴奋的是，无论环形铁粒幼细胞状态或高输血负担如何，imetelstat均带来获益，包括持续和持久的输血不依赖（TI）和血红蛋白水平增加，而且安全性可管理。患有这种疾病的患者的治疗目标是不依赖输血，在imetelstat获批之前，这对许多患者来说都是不可能的。"

关于MDS

MDS是起源于造血干细胞的一组异质性髓性克隆性疾病，特点是髓系细胞分化及发育异常，表现为无效造血、难治性血细胞减少、造血功能衰竭，高风险向急性髓系白血病转化。MDS按国际预后评分系统（IPSS）分为2组：较低危（lower risk）组（包括IPSS低危组和中危-1组）和较高危（higher risk）组（包括IPSS中危-2组和高危组）。
由较低危MDS引起的输血依赖性贫血（TD）的一线治疗包括ESA和luspatercept。一旦ESA治疗复发/难治，只有2种FDA批准的治疗TD贫血的药物：luspatercept和来那度胺，这两种药物仅限于特定亚组的患者使用：来那度胺的批准仅限于伴有del5q染色体异常的患者（约10%的MDS人群），而luspatercept仅限于骨髓检查发现环形铁粒幼细胞（RS+）发育异常的患者（约35%的MDS人群）。ESA复发/难治较低危MDS患者的治疗存在高度未满足的需求。

关于端粒酶抑制剂

端粒是位于染色体末端的重复DNA序列，随细胞分裂次数的增加而逐渐缩短，在一定数量的分裂后，端粒长度缩短至临界长度，会阻止进一步的细胞分裂，导致细胞衰老或凋亡。
端粒酶是一种通过在端粒末端添加核苷酸来维持端粒长度的酶，防止细胞分裂期间端粒缩短，于1984年由加州伯克利分校的Elizabeth Blackburn及其学生Carol Greider发现并揭示其功能，师徒二人及Jack W Szostak凭借在此领域的研究荣获2009年的诺贝尔生理和医药学奖。端粒酶在MDS患者的恶性骨髓细胞中高度表达，而在正常细胞中通常检测不到，使得端粒酶成为MDS的治疗靶点。
imetelstat是Geron公司研发的同类首创（first-in-class）端粒酶活性竞争性抑制剂，也是首个获FDA批准的端粒酶抑制剂。自1984年端粒酶被发现以来，经过40年的等待，产业界终于迎来首款端粒酶靶向疗法。

参考文献

[1] FDA approves imetelstat for low- to intermediate-1 risk myelodysplastic syndromes with transfusion-dependent anemia. FDA. June 6, 2024. Accessed June 6, 2024. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-imetelstat-low-intermediate-1-risk-myelodysplastic-syndromes-transfusion-dependent
[2] March 14, 2024, Meeting of the Oncologic Drugs Advisory Committee (ODAC). FDA. https://www.youtube.com/watch?v=Om-cKKBsMS4
[3] Zeidan AM, Platzbecker U, Santini V, et al. IMerge: results from a phase 3, randomized, double-blind, placebo-controlled study of imetelstat in patients (pts) with heavily transfusion dependent (TD) non-del(5q) lower-risk myelodysplastic syndromes (LR-MDS) relapsed/refractory (R/R) to erythropoiesis stimulating agents (ESA). J Clin Oncol. 2023;41(suppl 16):7004. doi:10.1200/JCO.2023.41.16_suppl.7004

责任编辑：Linda
排版编辑：Linda

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06月12日

郭忠强

曲沃县人民医院 | 肿瘤科

MDS是起源于造血干细胞的一组异质性髓性克隆性疾病，特点是髓系细胞分化及发育异常，表现为无效造血、难治性血细胞减少、造血功能衰竭，高风险向急性髓系白血病转化