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【2024 ASCO】TAS-102多项结直肠癌领域研究亮相,一文速览!

06月12日
整理:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

作为肿瘤领域最高水平的世界级学术盛会之一,美国临床肿瘤学会(ASCO)年会在近期成功召开,为全球肿瘤领域专家学者带来了丰富的学术盛宴。
本届会议期间,曲氟尿苷/替匹嘧啶(TAS-102)贡献了4项最新研究成果,夯实了TAS-102在转移性结直肠癌(mCRC)治疗领域的基石地位。此前,TAS-102顺利进入我国最新版医保药品目录,并在最新更新的《中国临床肿瘤学会结直肠癌诊疗指南(2024版)》获三线治疗的I级推荐。可以预见,TAS-102未来将以更高的药物可及性、更广泛的循证医学证据惠及我国更多mCRC患者。
为了更好地指导临床实践,我们特邀昆明医科大学第一附属医院董超教授分享TAS-102在2024 ASCO期间公布的最新研究成果,以期促进TAS-102在临床的合理应用。

董超 教授
主任医师,博士,硕士生导师

昆明医科大学第一附属医院 肿瘤内科 科主任
云南省兴滇人才 名医专项,青年拔尖人才,肿瘤学科带头人
中国临床肿瘤学学会(CSCO)青年专家委员会 常委
中华医学会肿瘤学分会 青年委员
中国临床肿瘤学学会(CSCO)胃癌专家委员会 委员
中国临床肿瘤学学会(CSCO)老年肿瘤防治专业委员会 委员
中国临床肿瘤学学会(CSCO)肿瘤心脏病学专家委员会 委员
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专委会青委会 副主委
中国抗癌协会整合肿瘤学分会委员会 委员
中国医师协会结直肠肿瘤专委会肠外与肠内营养专委会 委员
中国医师协会结直肠肿瘤专委会多学科诊疗MDT专委会 委员
中国抗癌协会肿瘤支持治疗青委会 委员
国家胃癌质控专家委员会 委员
主持国家自然科学基金项目和云南省基础研究重点项目

研究一(摘要号3536)
呋喹替尼联合曲氟尿苷/替匹嘧啶(TAS-102)三线治疗mCRC患者的疗效和安全性:一项单臂、多中心、2期研究结果

研究背景及设计:
呋喹替尼和TAS-102是全球范围内用于经治mCRC患者的标准三线用药。SUNLIGHT试验显示,与单独使用TAS-102相比,TAS-102联合贝伐珠单抗可以改善无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。该研究旨在评估呋喹替尼联合TAS-102三线治疗mCRC的疗效和安全性。

在这项开放标签、单臂、多中心、2期试验(NCT05004831)中,招募了至少两种标准治疗方案失败的mCRC患者。符合条件的患者每4周口服呋喹替尼(4mg,每日一次,第1-21天)和TAS-102(35mg/m²,每日两次,第1-5天,第8-12天),直至疾病进展或出现不可接受的毒性。主要终点是无进展生存期(PFS)(RECIST v1.1)。次要终点包括总生存期(OS)、客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)和安全性(NCI-CTCAE v5.0)。

研究结果:
患者基线:从2022年3月至2023年8月,共招募了50例符合条件的患者。中位年龄为60岁(39-76岁),男性占比58.0%。82%的患者为左半结肠和直肠癌。42.0%的患者有RAS突变,58.0%有肝转移。

既往用药:既往5-FU经治比例为100%,抗VEGF和抗EGFR的经治比例分别为88.0%和26.0%。

疗效评估:截至2024年1月10日,46名患者至少进行了一次肿瘤评估,7名患者仍在治疗中。10.9%(5/46)的患者实现了部分缓解(PR),63.0%(29/46)的患者最佳评效为疾病稳定(SD)。中位PFS为6.46个月(95%CI:4.20-8.62)。6个月、9个月和12个月的PFS率分别为50.9%、25.4%和21.8%。

亚组分析1:RAS突变患者(n=21)、RAS野生型患者(n=16)和RAS状态未知患者(n=13)的中位PFS分别为5.51个月(95%CI:2.43-不可估计)、5.84个月(95%CI:3.97-不可估计)和6.59个月(95%CI:4.79-不可估计)。

亚组分析2:有肝转移(LM)和无肝转移患者的中位PFS相当[6.59个月(95%CI:4.07-8.62])vs. 6.46个月(95%CI:3.74-不可估计),p=0.77]。中位OS在15.5个月的中位随访时间内尚未成熟。

安全性终点:与治疗相关的不良事件(TRAEs)通常是可管理且可耐受的。最常见的血液学TRAEs(任何级别,3-4级)包括中性粒细胞计数减少(80.0%,52.0%)、白细胞计数减少(70.0%,24.0%)和贫血(54.0%,20.0%)。非血液学TRAEs主要是1-2级,包括食欲减退(22.0%)、乏力(14.0%)、腹痛(12.0%)、腹泻(12.0%)和呕吐(10.0%)。研究报告了1例3级高血压。未观察到与治疗相关的死亡。

研究结论:该研究初步结果表明,呋喹替尼联合TAS-102作为mCRC患者的三线治疗具有良好的耐受性,并显示出令人鼓舞的临床活性。目前研究招募已经结束,未来将展示更长随访时间的OS数据。

研究二(摘要号3558)
曲氟尿苷/替匹嘧啶(TAS-102)联合卡培他滨和贝伐珠单抗一线治疗mCRC:1期TriComB研究结果

研究背景及设计:
对于未经治疗的、不适合一线双药化疗且不可切除的mCRC患者而言,卡培他滨联合贝伐珠单抗是临床治疗的标准选择。体外和体内研究已经显示出卡培他滨序贯TAS-102的协同效应。这项1/2期开放标签、多中心试验评估了TAS-102与卡培他滨和贝伐珠单抗联合治疗mCRC患者的安全性和初步活性。

研究纳入未经治疗、不适合奥沙利铂和/或伊立替康方案的mCRC患者。使用3+3剂量递增设计,以确定TAS-102(第15-19天和第22-26天)与卡培他滨(1000 mg/sqm/BID,第1-14天)和贝伐珠单抗(第1、15天,5 mg/kg)联合使用的推荐剂量(RD),每28天一个周期。根据CTCAE 5.0报告不良事件(AEs),依照RECIST 1.1评估肿瘤反应。

研究结果:
确定RD:研究共招募了11例患者(5例男性,6例女性;中位年龄:77岁,范围:47-84岁)。在前3例患者中(TAS-102,25mg/m2 BID剂量水平),未观察到剂量限制性毒性(DLTs)。在30 mg/mBID剂量水平,5例患者中有3例报告了DLTs:2例患者经历了超过7天的剂量延迟,1例患者无法在第一周期内接受至少75%的研究药物剂量。因此,研究人员降低了TAS-102剂量,3例患者接受了25 mg/m2 BID治疗。由于1/6的患者经历了DLT(4级结肠穿孔),RD为25 mg/m2 BID。

初步活性:截至2024年1月,整体人群和推荐剂量人群的ORR分别为72.7%(8/11)和66.7%(4/6)。

表 3/4级不良反应汇总

图1.jpg

研究结论:卡培他滨和TAS-102与贝伐珠单抗的序贯组合是可行的。2期研究正在进行中,以评估这种方案在同一患者群体中的抗肿瘤活性。

研究三(摘要号3584)
SUNLIGHT研究事后分析:结直肠癌肝转移(CRLM)对接受曲氟尿苷/替匹嘧啶(TAS-102)联合或不联合贝伐珠单抗治疗的mCRC患者的影响

研究背景及设计:
结直肠癌(CRC)患者在疾病发展过程中可能会出现CRLM,并与患者的预后不良有关。在3期SUNLIGHT研究中,无论肿瘤突变状态、肿瘤侧别和其他与预后不良相关的因素如何,TAS-102联合贝伐珠单抗与单独使用TAS-102相比,都可显著改善难治性mCRC患者的OS。基于此,此项事后分析评估了基线CRLM对SUNLIGHT试验中接受治疗的患者疗效结果的影响。

在这项事后分析中,对有和没有CRLM的患者进行了OS、PFS和DCR的评估。使用Kaplan-Meier方法和对数秩检验比较TAS-102与贝伐珠单抗联合组和TAS-102单药组在每个亚组中的生存差异;使用Fisher精确检验比较DCRs。使用Cox比例风险模型估计OS和PFS的风险比(HRs)。

研究结果:
在SUNLIGHT研究中招募的492例患者中,有382例(77.6%)存在基线CRLM,其中194例被随机分配至TAS-102联合贝伐珠单抗组,188例被随机分配至TAS-102单药组。

在TAS-102联合贝伐珠单抗组中(n=246),有和没有CRLM患者的中位OS分别为10.4个月和不可评估(NE)[风险比(HR)为1.88,P=0.005]。在TAS-102单药组中(n=246),有和没有CRLM患者的中位OS分别为6.5个月和10.9个月(HR为1.75,P=0.002)。

在比较各亚组的治疗效果时,无论患者是否有CRLM,与单独TAS-102单药相比,TAS-102联合贝伐珠单抗可实现更长的OS和PFS。在有CRLM的患者中,OS和PFS的HRs分别为0.61(95% CI: 0.48, 0.77; P<0.001)和0.44(95% CI: 0.35, 0.55; P<0.001)。在没有CRLM的患者中,OS和PFS的HRs分别为0.60(95% CI: 0.35, 1.0; P=0.052)和0.38(95% CI: 0.24, 0.58; P<0.001)。

与TAS-102单药相比,接受TAS-102和贝伐珠单抗联合治疗患者的DCR更高(有CRLM的患者为68.6% vs.38.3%,没有CRLM的患者为73.1% vs.53.5%)。

研究结论:这项分析的结果表明,无论患者基线时是否有CRLM,接受TAS-102联合贝伐珠单抗联合治疗的患者比TAS-102单药治疗的患者有更长的OS和PFS以及更高的DCR。但是由于是否存在CRLM的患者数量不平衡,数据需要谨慎解释。

研究四(摘要号3623)
在MD Anderson INTERCEPT项目中,TAS-102治疗ctDNA定义的微小残留疾病(MRD)的CRC患者与合成对照队列的比较:2期试验结果

研究背景及设计:
循环肿瘤DNA(ctDNA)作为一种具有高特异性和阳性预测价值的新型标志物,用于识别CRC患者中放射学隐匿的MRD。开发以根除MRD并提高疾病治愈率为目标的治疗策略是当下CRC领域未被满足的广泛需求。目前多项研究正在评估MRD作为决定术后辅助疗法强度的生物标志物。然而,在监测期间(包括辅助化疗在内的所有治疗完成后)MRD+患者的治疗可行性和有效性尚不清楚。

在这项2期研究中,监测期间MRD+的II-IV期CRC患者(ctDNA+,但在最近30天内的影像学上无疾病证据)接受了6个月的TAS-102治疗(TAS-102组)。患者来源于MD Anderson INTERCEPT项目,该项目将患者MRD检测与组织信息检测(Signatera)整合到CRC患者的标准治疗中。研究主要终点是6个月ctDNA清除率,次要终点包括3个月ctDNA清除率和无病生存期(DFS)。为了进行比较,通过MD Anderson INTERCEPT项目创建了一个回顾性合成队列(SC),由未参加MRD试验的MRD+患者组成。SC组患者的分期、BRAFmt状态、MSI-H状态和治疗历史与TAS-102组进行了匹配。

研究结果:
从2022年7月22日至2023年11月7日,共有15例MRD+患者接受了TAS-102治疗。基线特征:中位年龄62岁(37-73岁)、可切除IV期患者(80%)、MSS型(100%),BRAF野生型(100%)、接受新辅助疗法(87%)。SC组纳入30例患者,基线特征:中位年龄57岁(32-79岁)、可切除IV期患者(80%)、MSS型(100%),BRAF野生型(100%)、接受新辅助疗法(90%)。

在数据截止时,TAS-102组和SC组3个月时ctDNA不可检测率分别为50%(7/14)和6.7%(2/30)(P=0.0022)。TAS-102组有12例患者ctDNA水平下降(86%),相比之下SC中只有5例(17%)(P<0.0001)。在6个月时,TAS-102组82%患者的ctDNA水平处于或低于先前水平。5例患者(45%)在6个月时维持了ctDNA不可检出,相比之下SC组中只有2例(6.7%)(P=0.0096)。

TAS-102组的中位DFS为9.4个月,SC组为5.8个月。

研究结论:通过监测期间的筛查,可以识别MRD+患者并将他们纳入治疗试验。初步结果表明,TAS-102治疗在短期内诱导ctDNA清除是有效的,并且可能会延长与SC组相比接受额外治疗患者的DFS。然而,如果没有持续清除的证据,治愈分数可能不会进一步提高。未来,研究将展示包括生存数据在内的更新结果。



责任编辑:肿瘤资讯-QTT
排版编辑:肿瘤资讯-SY



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评论
06月21日
张晓妮
荣成市人民医院 | 肿瘤内科
感谢分享,获益良多
06月21日
张晓妮
荣成市人民医院 | 肿瘤内科
感谢分享,获益良多
06月13日
吴耀禄
延安大学附属医院 | 普通外科
循环肿瘤DNA(ctDNA)作为一种具有高特异性和阳性预测价值的新型标志物,用于识别CRC患者中放射学隐匿的MRD