随着分子诊断技术的不断进步，NTRK基因融合被发现是肺癌及其他癌症的致癌驱动因素，尽管在肺癌中的发生率相对较低[1-3]，但对于那些携带此类突变的患者来说，进行针对性治疗显得尤为重要。拉罗替尼是一种高度选择性的、能够穿透中枢神经系统（CNS）的NTRK抑制剂，已获准用于治疗NTRK基因融合癌症患者，并获包括2024 CSCO和NCCN指南在内的国内外多部指南推荐。
在日前召开的2024年美国临床肿瘤大会（ASCO）上，拉罗替尼治疗NTRK基因融合肺癌患者中的长期随访数据[4]继2024欧洲肺癌大会（ELCC）[5]后再度更新，再证拉罗替尼可为NTRK基因融合肺癌患者带来长期安全获益。本文特邀上海市肺科医院韩宝惠教授，深入解读2024 ASCO最新数据。
图1 2024 ASCO拉罗替尼最新疗效数据
上海市胸科医院呼吸内科 名誉主任
中国药科大学附属上海高博肿瘤医院 肺癌学科带头人
亚太医学生物免疫学会副会长及肿瘤分会主任委员
中华肺癌学院执行主席
国家药监局（CFDA）审评专家
CSCO肿瘤血管靶向专委会前任主委
CSCO肿瘤非小细胞肺癌专委会副主委
中国初保基金肿瘤精准诊疗专委会主委
中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会副主委
中华医师学会呼吸分会常委
中国医师学会肿瘤分会常委
上海市医学会肿瘤靶分子学会主委
上海市抗癌协会第八届理事会副理事长
山东抗癌协会肿瘤化疗分会首席顾问
主攻肺部肿瘤，擅长肺癌诊断、鉴别诊断、多学科治疗，专注于疑难肺结节及晚期化疗联合免疫靶向治疗
2024 ASCO研究速递
研究名称
拉罗替尼治疗晚期NTRK基因融合肺癌患者的长期有效性和安全性
研究方法
本研究纳入了两项关键的临床试验（NCT02576431和NCT02122913）中接受拉罗替尼治疗的NTRK基因融合肺癌患者。这些患者的治疗方案为拉罗替尼100 mg，每日两次口服。研究的主要终点是由独立审查委员会（IRC）根据实体瘤反应评估标准（RECIST）v1.1评估的客观缓解率（ORR）。本次数据截止日期为2023年7月20日。
研究结果
截至2023年7月20日，本研究共纳入32例NTRK基因融合肺癌患者，中位年龄为55.5岁（范围25-81岁），其中包括12例基线时存在中枢神经系统（CNS）转移患者。全部32例患者均通过下一代测序（NGS）检测到NTRK基因融合，类型涉及NTRK1（24例，75%）和NTRK3（8例，25%）。全部患者此前接受过中位数为两次的系统治疗，其中有一例患者未接受过系统治疗。
图2 患者基线情况及NTRK基因融合类型
在疾病缓解方面，首次反应的中位时间为1.8个月（范围1.5-7.3）。IRC评估的基线CNS转移患者的ORR为67%（95%置信区间[CI]：35-90）。IRC评估的总ORR为66%（95% CI：47-81），其中4例完全缓解（CR），17例部分缓解（PR），7例病情稳定（SD），2例病情进展（PD），2例无法评估。
图3 NTRK基因融合肺癌患者的病情缓解情况
在生存获益和安全性方面，研究结果显示，中位随访时间26个月，中位反应持续时间（DoR）为34个月（95% CI：10-不可估计[NE]）；中位随访时间28个月，中位无进展生存期（PFS）为22个月（95% CI：10-NE）；中位随访时间33个月，中位总生存期（OS）为39个月（95% CI：17-NE）。在第48个月时，DoR、PFS和OS率分别为47%（95% CI：19-76）、34%（95% CI：11-56）和38%（95% CI：13-64）。治疗持续时间从2个月到75个月以上不等。在数据截止时，11名患者已进展，其中6名患者因有持续临床获益，在进展后继续治疗至少4周。
图4 NTRK基因融合肺癌患者的DoR、PFS和OS
在安全性方面，与治疗相关的不良事件（TRAEs）主要是1/2级，9例（28.1%）患者报告了3/4级TRAEs，1例患者因TRAEs（丙氨酸转氨酶、天门冬氨酸转氨酶和γ-谷氨酰转移酶增加）停止治疗。
图5 NTRK基因融合肺癌患者不良事件（≥15%）
2024 ASCO大咖点评
“活得好”，更要“活得久”：长期随访数据彰显拉罗替尼长线作战实力
在肿瘤学领域，针对特定分子标志物的靶向治疗已成为一种重要的治疗策略，尤其是对于携带罕见基因变异的癌症患者，从“对症”到“对因”的治疗模式转变可使患者精准获益。NTRK基因融合是多种癌症的致癌驱动因子，在肺癌患者中的发生频率约为0.1~0.2%[1-3]。这种低发生率对于长期随访研究的开展而言确实会带来一些挑战，但同时也有其独特的价值和意义。长期随访数据不仅可以提供关于药物疗效和安全性的深入信息，也有助于识别优势患者群体，从而指导个体化治疗策略的制定。
在本次研究中，研究者采用了严谨的科学方法来评估拉罗替尼在NTRK基因融合肺癌患者中的长期疗效和安全性，结果表明，拉罗替尼不仅能够快速、持久产生治疗效果，还显著延长了患者的生存期，并且具有可接受的安全性，这一结果和此前2024 ELCC上公布的数据近似。值得注意的是，拉罗替尼的首次反应中位时间仅为1.8个月，而中位反应持续时间则达到了34个月，显示出拉罗替尼的快速反应和持久作用特性，这意味着患者不仅可以更快从拉罗替尼的治疗中获益，还可以获得长期持续的预后生存。此外，48个月时的DoR、PFS和OS率进一步证实了拉罗替尼治疗的长期效果。
独特入脑优势为患者带来更多获益，拉罗替尼获国内外指南一致推荐
肺癌最常见的远处转移部位之一就是脑部，约20%~65%的肺癌患者在病程中会发生脑转移，是脑转移性肿瘤中最常见的类型[6]，可能由肺癌细胞容易通过血液和淋巴系统转移到大脑所致。肺癌脑转移患者预后差，自然平均生存时间仅为1~2个月[6]，是影响肺癌患者生存和生活质量的重要因素之一。
在既往开展的研究中，拉罗替尼已经在治疗NTRK基因融合突变的原发性CNS肿瘤中展现出强劲实力[7,8]，本研究中同样纳入了12例基线时存在中枢神经系统（CNS）转移的患者，进一步明确了拉罗替尼有良好的血脑屏障穿透性，这是许多传统化疗药物难以实现的。由于拉罗替尼能够进入CNS，它或许能够提高对脑转移病灶的治疗效果，减少肿瘤体积并缓解症状，并减少多种药物组合的治疗复杂性，从而进一步延长患者的生存期，并提高患者的生活质量。
基于拉罗替尼在临床试验中显示出的显著疗效和可靠安全性，为指南推荐提供了强有力的支持。在今年更新的2024 NCCN指南中，明确无论在一线化疗前还是化疗期间检测出NTRK基因融合阳性，拉罗替尼均为NTRK基因融合肺癌患者首选。此外，拉罗替尼还获得包括2024 CSCO在内的国内外多部权威肺癌指南推荐，相信随着未来研究的深入，拉罗替尼的应用范围和推荐等级可能会进一步扩展和更新。
拉罗替尼与化疗、靶向治疗等其他治疗手段的联合使用，可能是未来值得探索的主要方向之一。如化疗药物可以广泛杀伤肿瘤细胞，而拉罗替尼则针对特定的分子靶点，两者结合可能在减少肿瘤耐药性的同时，可以增强治疗效果。此外，抗血管生成药物能够抑制肿瘤血管的生成，从而切断肿瘤的营养供应，减缓肿瘤的生长速度，配合拉罗替尼作用于靶向特定的分子途径，或许可以与抗血管生成药物产生协同效应。当然，拉罗替尼联合应用的探索仍有巨大的研究空间，我们期待拉罗替尼能够在晚期肺癌治疗中发挥更大的作用，为患者带来更多的生存机会和生活质量的提升。
结语
在2024 ASCO上公布的拉罗替尼最新长期随访数据，展现出拉罗替尼快速、持久的反应以及良好的安全性，为NTRK基因融合肺癌患者的治疗前景提供了令人鼓舞的证据，其入脑能力也为治疗肺癌脑转移的患者提供了新的治疗策略。这些数据不仅证实了拉罗替尼在治疗这一特定患者群体中的持久疗效，更凸显了其在延长生存期和维持患者生活质量方面的潜力。
相信随着更多长期随访数据的积累，拉罗替尼的推荐等级和使用指南可能会得到进一步的更新和优化。而随着精准医疗的不断进步，拉罗替尼的应用范围有望进一步扩大，为更多患者带来个体化的治疗选择。
[1] Forsythe A, et al. A systematic review and meta-analysis of neurotrophic tyrosine receptor kinase gene fusion frequencies in solid tumors. Ther Adv Med Oncol. 2020;12:1–10.
[2] Solomon JP, et al. NTRK fusion detection across multiple assays and 33,997 cases: diagnostic implications and pitfalls. Mod Pathol. 2020 Jan;33(1):38-46.
[3] Farago A, et al. Clinicopathologic Features of Non-Small-Cell Lung Cancer Harboring an NTRK Gene Fusion. JCO Precis Oncol. 2018: PO.18.00037.
[4] Alexander Drilon, Lin Shen, et al. Long-term efficacy and safety of larotrectinib in patients with TRK fusion lung cancer. 2024 ASCO. Poster 434.
[5] Alexander Drilon, Lin Shen, et al. Long-term efficacy and safety of larotrectinib in patients with TRK fusion lung cancer. 2024 ELCC. Poster 594.
[6] 中国医师协会肿瘤医师分会, 中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会. 肺癌脑转移中国治疗指南（2021年版）[J]. 中华肿瘤杂志, 2021, 43(3):269-281.
[7] François Doz et al. Efficacy and safety of larotrectinib in TRK fusion-positive primary central nervous system tumors. Neuro-Oncology. 24(6), 997-1007, 2022.
[8] François Doz et al. Efficacy and safety of larotrectinib in patients with tropomyosin receptor kinase (TRK) fusion primary central nervous system (CNS) tumors: an updated analysis. 2023 SNO. CTNI-75.
仅供医疗卫生专业人士参考
医学审批号：MA-LAR-CN-0239-1
排版编辑：肿瘤资讯-SY
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