Trop-2（滋养层细胞表面抗原2）是一种主要表达于上皮细胞、参与调节细胞周期的跨膜蛋白，在正常组织中不表达或低表达，而在乳腺癌、肺癌、尿路上皮癌等多种上皮来源的恶性肿瘤中存在过度表达，且与总体预后不良相关[1]。在乳腺癌中，78%的肿瘤组织存在Trop-2高表达，而三阴性乳腺癌（TNBC）中可高达95%[2]。因此，基于 Trop-2 异常表达的特征，其已成为治疗晚期TNBC极具前景的靶点之一。
目前，在晚期TNBC领域中，Trop-2 ADC（抗体偶联药物）戈沙妥珠单抗（SG）通过III期ASCENT研究率先拔得头筹，获得国内外权威指南推荐，成为既往接受过至少2种系统治疗（其中至少1种为针对转移性疾病的治疗）的晚期TNBC患者首选方案之一，而此次2024年ASCO年会公布的OptiTROP-Breast01研究，同样达到主要研究终点，为Trop-2 ADC应用于晚期TNBC带来新的证据。那么，在现有的Trop-2 ADC中，它们从药学设计到III期临床研究数据之间究竟有何差异，其又将为临床实践带来怎样的启示呢？为此，【肿瘤资讯】特别邀请到河北医科大学第四医院刘运江教授，结合ASCO最新研究数据，为我们深入剖析Trop-2 ADC的未来前景。
特邀嘉宾：刘运江教授
河北医科大学第四医院
河北省中青年突贡专家
河北医科大学外科学学科带头人
中国医药教育学会乳腺疾病专业委员会副主任委员
中国健康管理协会健康科普专业委员会常务副主委
中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会常委
中国抗癌协会肿瘤整形专业委员会常委
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
中华医学会外科分会乳腺学组委员
中国医师协会外科医师分会乳腺外科医师专委会常委
河北省抗癌协会副理事长兼秘书长
河北省肿瘤防治联合会执行主席
河北省数理医学会学会会长
TROP-2 ADC的药学设计策略
剂量、给药频率、连接子与载药四重优化
目前，全球研发较为成熟的Trop-2 ADC有三种，分别为SG、SKB264和Dato-DXd，它们均由Trop-2靶向单克隆抗体和具有旁观者效应的载药拓扑异构酶抑制剂通过可裂解连接子偶联而成，但在结构组成和作用机制等方面具有不同的特征，这些差异决定了其抗肿瘤活性和安全性等方面的特异性（表1）。
表1. 三种Trop-2 ADC的药学设计
通过比较三种药物的药学设计，我们可发现SG的药学设计不同于其他Trop-2 ADC，其通过剂量、给药频率、连接子与载药四重优化，解决了Trop-2 ADC 疗效与安全性的 3 大难题——实体瘤渗透率、异质性肿瘤组织杀伤、靶向正常组织毒性和脱靶毒性。其中，相对于其他Trop-2 ADC，SG通过提高给药剂量（10mg/kg）和给药频率（2次/3周），以提高对实体瘤组织的渗透性，克服结合位点屏障和抗原沉默效应的影响[3]。同时，SG 采用了可水解连接子，水解速度和胞内释放载药速度更快，可更快形成裸抗，促进肿瘤组织对 ADC 的摄取，降低正常组织摄取，并且可介导双重旁观者效应，从而提高 SG 疗效[4,5]。此外，为降低眼毒性、口腔炎等不良事件的发生，SG 采用的连接子半衰期短，配合中等毒性载药，降低了SG 在正常组织的暴露时间和毒性程度。
基于以上ADC药学设计策略，SG作为首个Trop-2 ADC目前已在乳腺癌领域取得了诸多突破性进展，其他Trop-2 ADC相关研究也在陆续开展进行中，并且先后在ASCO等国际学术舞台大放异彩。
多项Trop-2 ADC III期研究重磅登场
为晚期TNBC治疗带来新思考和新选择
ASCENT研究
ASCENT研究是一项国际、多中心、随机、对照Ⅲ期临床试验，旨在比较SG与TPC的疗效和安全性。研究共纳入了529 例既往接受过至少二线化疗的mTNBC患者。2022年ASCO年会ASCENT研究[6]公布的数据显示， SG组与TPC组的ORR分别为35%和5%（P＜0.001）；mPFS分别为5.6个月和1.7个月（HR=0.39，95%CI：0.31-0.49） ，mOS分别为12.1个月和6.7个月（HR=0.48，95%CI：0.38-0.59）。
安全性方面，ASCENT研究安全性分析表明，SG的整体安全性良好，剂量降低和停药率低，无治疗相关死亡。同时，2024年ASCO公布的II期PRIMED研究结果[7]提示，三阴性或HR+/HER2- 晚期乳腺癌患者在接受SG治疗时预防性使用G-CSF和洛哌丁胺可显著降低SG相关中性粒细胞减少（任何等级：28%；≥3级：16%）和腹泻（任何等级：34%；≥3级：4%）的发生率及严重程度，并预防AE相关剂量减少/治疗中断。
OptiTROP-Breast01研究
OptiTROP-Breast01研究是SKB264在mTNBC领域的首个Ⅲ期临床试验，旨在比较SKB264与医生选择的化疗（ICC：艾立布林、长春瑞滨、卡培他滨或吉西他滨）用于接受过≥2线治疗（包括至少一种用于转移性病变的治疗）的局部复发或转移性TNBC患者（n=263）。主要研究终点是由盲法独立中心审查（BICR）确定的PFS。
2024年ASCO年会首次公布的随访数据[8]显示，研究达到主要终点PFS，BICR 评估的SKB264组（中位既往系统治疗线数：3）和化疗组（中位既往系统治疗线数：2）患者的mPFS分别为6.7 vs 2.5个月，疾病进展或死亡风险降低68% (HR=0.32；95%CI 0.22-0.44；名义P < 0.00001)（图1）。同时，两组ORR分别为45.4%和12.0%； SKB264组的中位OS未达到，而化疗组为9.4个月（HR=0.53；95% CI 0.35-0.78；P=0.0005）。
图1. OptiTROP-Breast01研究的主要研究终点：PFS
安全性方面，此次主要报道了发生率≥30%的治疗相关不良事件（TRAE），SKB264组和化疗组≥3级TRAE发生率分别为57.7%和56.8%，最常见的≥3级TRAE中血液毒性相对较高，包括中性粒细胞计数降低 (32% vs 47%)、贫血 (28% vs 6%) 、白细胞计数降低 (25% vs 36%)和血小板减少（12% vs 4%）。此外，SKB264组还报道了特殊关注的AE—口腔炎，总体发生率为44%，≥3级为9%（图2），并且有1例（0.8%）患者因TRAE导致死亡。
图2. OptiTROP-Breast01研究中AE的发生率
Trop-2 ADC Ⅲ期临床研究数据的思考和探讨
无论是ASCENT研究，还是OptiTROP-Breast01研究，均有效证实了Trop-2 ADC用于既往接受过2线及以上的局部晚期或转移性TNBC可带来显著的PFS获益和良好的安全性，但基于现有发布数据，可观察到两者入组基线特征和安全性（OptiTROP-BREAST01为≥30%不良反应谱，ASCENT为整体不良反应数据）有所差异。（备注：非头对头研究，请谨慎解读，具体数据描述见表2）
● 基线特征不同：众所周知，随着治疗线数的增加，患者的生存预后将明显下降，尤其是对于侵袭性更强的TNBC患者而言，目前尚无针对性治疗方案，可选方案多数只有化疗，患者生存预后更差。然而，ASCENT研究中，SG的中位既往系统治疗线数为4线，纳入了86%既往治疗线数≥3的患者，而OptiTROP-Breast01研究中，SKB264的中位既往系统治疗线数为3线，既往治疗线数≥3的患者仅为52.3%。相比之下，OptiTROP-Breast01研究的治疗线数更少，这也意味着其患者基线状况可能相对更好。
● 血液学毒性和特殊关注AE差异：在已发布数据中，与ASCENT研究相比，SKB264和SG两者的血液学毒性有所差异，其中SG的≥3级的AE主要集中在中性粒细胞减少发生率（SKB264和SG：32% vs 51%），而SKB264主要集中在白细胞减少（25% vs 8%）和贫血（28% vs 8%）[9]。同时，PRIMED研究证实，通过预防性使用G-CSF和洛哌丁胺可降低SG治疗相关不良反应的发生率和严重程度，提高患者的治疗依从性。这表明SG的AE是临床常见，且易于管理的，也期待SKB264未来有相关研究，来进一步探索治疗相关AE的预防和管理。此外，在可能影响患者生活质量和治疗依从性的特殊毒性方面，SKB264组还报道了口腔炎，总体发生率为44%，≥3级为9%，其需要临床关注和管理。
表2. OptiTROP-Breast01研究和ASCENT研究的数据
基于SG独特的药学作用机制，除了III期ASCENT研究外，SG在Ⅰ/Ⅱ期IMMUNE-132-01篮子试验和中国Ⅱb期EVER-132-001试验等多项临床研究中重复验证了对晚期TNBC患者的显著疗效和安全性。同时，由于ASCENT研究和OptiTROP-Breast01研究中患者基线特征和不良反应差异，因此未来还需结合更多相关数据的发表，为患者选择个体化的治疗方案。
小结
目前，基于ASCENT研究结果，SG已经于2021年正式获得美国FDA批准上市，成为全球首款获批的Trop-2 ADC，并于2022年正式获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准和2023年CSCO指南推荐用于晚期TNBC的二线治疗，其充分明确了SG的二线治疗地位。与此同时，2024年ASCO年会上OptiTROP-Breast01研究的公布，再次验证了Trop-2 ADC 在晚期TNBC患者中的疗效，也期待未来有更多相关研究数据的披露，谱写TNBC治疗新篇章。
1.Goldenberg DM, et al. Oncotarget. 2018;9(48):28989-29006.
2.Trerotola M, et al. Oncogene. 2013 Jan 10;32(2):222-33.
3.Anna Kopp, et al. Mol Cancer Ther. 2023 Jan 3; 22(1): 102–111.
4.Boswell CA, et al. J Nucl Med. 2012;53(9):1454-61.
5.Burton JK, et al. AAPS J. 2019;22(1):12.
6.Aditya Bardia, et al. JCO Volume 40, Number 16_suppl.（2022 ASCO abstract 1071）
7.Javier Cortes, et al. Journal of Clinical Oncology Volume 42, Number 16_suppl.（2024 ASCO abstract 1101）
8.Binghe Xu et al. 2024 ASCO abstract 104.
9.Bardia A, et al. N Engl J Med. 2021 Apr 22;384(16):1529-1541.
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