随着靶向治疗、免疫治疗等迅速发展以及临床实践的不断深入，结直肠癌诊疗已从“群体化”迈向“个体化”时代。当下正处于精准医学的探索阶段，众多的研究数据开始逐步改变治疗格局。本期【爱肠学院】特别邀请到复旦大学附属肿瘤医院徐烨教授，解析精准诊疗背景下结直肠癌个体化探索对临床实践的影响以及未来发展方向。
专家介绍
复旦大学附属肿瘤医院 大肠外一科主任
中国研究型医院肿瘤外科专业委员会副主任委员
中国抗癌协会大肠癌专业委员会常委
中国抗癌协会遗传性肿瘤专业委员会常委
CSCO营养专业委员会常委
上海市抗癌协会遗传性消化道肿瘤专委会主任委员
上海市抗癌协会癌症预防与筛查专业委员会副主任委员
中国抗癌协会大肠癌专业委员会肝转移学组副组长
中国抗癌协会大肠癌专业委员会遗传学组副组长
中国抗癌协会大肠癌专业委员会经肛微创手术学组副组长
中国医师协会结直肠专委会委员
中国医师协会外科分会多学科综合治疗专委会委员
Q1：近年来，结直肠癌领域的研究成果层出不穷，推动个体化治疗模式呈现不断革新的趋势。您是如何看待研究数据对于临床实践的影响和启示作用？
徐烨教授：结直肠癌是我国高发的癌种之一，严重影响国民生命健康[1]。结直肠癌的治疗通常需要采取综合性手段，是高度需要多学科诊疗（MDT）模式的实体肿瘤之一。从传统的“群体化”到“个体化”诊疗时代，值得临床医生思考的是：在当下精准医学的探索阶段，面对众多的研究数据，如何更好地指导临床应用，给予患者最适合的治疗策略。
首先，对于早期和局部进展期结直肠癌，外科手术和围术期治疗一直非常重要。其中，围绕局部进展期患者是否需要新辅助化疗这一临床问题，一直存在争议，已有的循证医学证据结论并不一致。近期，一系列研究成果又为这个领域提供最新证据。中山大学附属第六医院邓艳红教授团队发起的OPTICAL研究结果近期发表在JCO。这是一项在中国人群中开展的随机对照III期临床研究，结果显示：与直接手术治疗相比，术前6个周期的mFOLFOX6或4个周期的CAPOX新辅助化疗的3年无病生存率（DFS）更高（82.1% vs 77.5%, HR=0.74, P=0.07），同时可以为7%的结肠癌患者带来病理完全缓解（pCR）和19%的肿瘤降期（降期至0-1期），3年生存率也得到显著改善（95.1% vs 89.6%, HR=0.44, P=0.01）。而且这种治疗模式安全，并不会显著增加手术风险和难度[2]。另外一项同样发表在JCO的FOxTROT研究，也得到了类似的结果：对于肿瘤浸润程度较深的局部进展期结肠癌，6个周期FOLFOX的新辅助化疗可以显著提高R0切除率（94% vs 89%，P<0.001），且新辅助化疗后肿瘤T分期和N分期均有显著降低（所有P<0 .001），2年内残留或复发率也显著更低（16.9% vs 21.5%，P=0.037）[3]。
就这两项最新的研究结果而言，针对于研究筛选的人群进行新辅助化疗是安全的，总生存期显著延长。另外，OPTICAL研究亚组分析还显示出女性患者、癌胚抗原（CEA）＞5ng/ml以及pMMR患者更能从术前新辅助化疗中获益。那么，在临床实践中对于这类亚型、或者体能状况较差、肿瘤边界可切除患者，以及在手术资源受限的情况下，新辅助化疗可以作为一种安全且合理的新策略。去年报道的CONVERT研究[4]和PROSPECT研究[5]，探讨的则是术前放疗是否可以省略，结果显示对于研究中纳入的高选择性、具有低风险的直肠癌患者可以考虑省略。我们看到，越来越多研究成果在重新定义局晚期患者术前治疗模式。同时也值得注意的是，需要严谨解读研究数据背后的精确获益人群，并且继续积累更多全人群的循证医学证据。
针对于转移性结直肠癌（mCRC），一系列证据证明，MDT框架下制定的综合治疗策略可以给晚期患者带来更好的获益，甚至治愈的机会。其中分子分型的发展对于个体精准化治疗至关重要。最新的研究也进一步提示临床医生，面对初始不可切除结直肠癌肝转移患者，应当积极根据患者的基因状态和分子分型采取对应的转化治疗，结合手术切除、射频消融术、立体定向放射治疗等局部手段，相比未经局部治疗患者的生存获益可以得到显著延长[6]。因此，分子分型指导下的转化治疗决策尤为关键。我们都知道，非转移性疾病需要检测微卫星不稳定性（MSI）或错配修复蛋白缺失（dMMR），以决定术前是否需要免疫治疗、术后是否需要辅助化疗等。对于mCRC的一线治疗而言，除了MSI/dMMR状态，MAPK信号通路上的KRAS、BRAF等基因突变与否，直接决定不同靶向药物的决策。另外，近年对于靶向药物联合两药化疗还是三药化疗，不论是来自不同国家的研究数据或是各家中心不同的临床经验，都有不同的争论。同样也需要临床医生综合且客观地去解读研究，参考应用于不同的临床场景中。
除此之外，更多的新兴靶点和治疗方案也正在进入临床。例如HER2、NTRK基因融合，多集中在后线治疗的研究探索。针对HER2扩增mCRC，目前尚无应用于姑息一线的循证医学证据，但是NCCN指南已经超前性地将抗HER2治疗建议提前到初始治疗阶段，侧面反应出了NCCN指南对于这类患者靶向治疗的积极态度[7]。另外，POLE/POLD1突变也受到临床关注，这类患者预后通常较好，且有研究显示对免疫检查点抑制剂的应答水平较高[8,9]，治疗模式有望得到突破。基于一系列的研究数据，今年NCCN、CSCO指南均首次说明了对于POLE/POLD1等罕见突变类型的检测价值[7,10]。同样，这些新趋势均需要大型随机对照研究（RCT）验证后才能广泛应用于临床，目前还需要谨慎对待。
Q2：正如您所提到的，RAS/BRAF基因状态对于晚期结直肠癌的靶向药物决策具有指导作用。那么在实际临床中，如何规范基因检测来指导临床？
徐烨教授：对于mCRC在制定一线治疗决策前，需要明确MSI/MMR、RAS、BRAF V600E状态，以指导最佳靶向药物的选择。针对于RAS/BRAF，目前临床上常规使用组织样本进行基因状态的评估。转移灶和原发灶的一致性较好，均可以作为可选的标本。采用的检测方法包括：Sanger测序法、PCR和NGS。RAS基因点突变检测的位点包括KRAS和NRAS基因的第2、3、4号外显子。根据现有指南推荐，以及结合一系列大型临床研究证据，推荐以5%作为组织学的RAS基因检测的突变丰度cut-off值[7,10,11,12]。亦有研究探讨了将NGS检测的灵敏度从5%提高到1%，是否会提高抗EGFR单抗的治疗获益，结果未能观察到提高灵敏度后带来的生存期提高[13]。这一结果也进一步支持了当下指南的推荐。我们中心既往数据显示这一区间的患者较少，在临床实践中建议使用其他检测方式（如Sanger测序、PCR等）做进一步的验证，以综合指导靶向药物的选择。
近年来有研究数据提示，基于循环肿瘤DNA（ctDNA）评估的RAS/BRAF突变能够成为组织检测的重要补充手段。ctDNA指的是来自血浆中肿瘤细胞的DNA片段，与CEA等标准生物标志物相比，半衰期仅为2小时[14]，这种特性使它成为肿瘤治疗中敏感性较高的一种生物标志物。而且无论原发灶或者转移灶，进入循环系统后通过ctDNA检测均能追踪到，且包含的是综合性信息，比肿瘤单部位活检更能反映全身整体状态和肿瘤异质性。目前，基于指南推荐和循证医学证据，ctDNA在转移性疾病中的临床应用更多集中在后线，比如复发风险监测、耐药机制、以及指导西妥昔单抗再挑战等方面[15,16]。针对于姑息一线的治疗决策，最基本的组织学基因检测即可满足临床治疗的基本需求。
当前的临床实践中，原发肿瘤部位是mCRC一线治疗方案抉择最重要的考量因素之一。此外，随着液体活检技术的发展，更多的生物标志物也进入探索阶段，有望辅助患者分层能够更加精准化。例如，今年ASCO GI报道了III期FIRE-3研究中的临床生物标志物分析结果，采用了肿瘤部位联合其他生物标志物，包括年龄、性别、局限性肝脏转移（LLD）、基线CEA水平，以评估对RAS野生型mCRC一线治疗选择的影响。结果发现，相较于其他的预测模型，肿瘤部位结合LLD状态最能预测治疗疗效。即使在右半，也显示出LLD患者可以从FOLFIRI联合西妥昔单抗治疗中取得获益趋势[17]。另外，III期PARADIGM研究的多基因突变分析显示，基线ctDNA检测特定超选基因为野生型的患者中，一线化疗联合帕尼单抗组的中位OS显著长于联合贝伐珠单抗组（40.7个月 vs 34.4 个月，HR 0.76; 95% CI, 0.62–0.92, 交互P=0.037），突变型患者在两个治疗组的中位OS接近（19.2个月 vs 22.2个月，HR=1.13，95% CI=0.83-1.53）[18-19]。
基于以上研究数据，未来mCRC一线治疗个体化筛选的趋势将会愈加精准，但能否真正改变临床实践和诊断流程，还需要大型前瞻性研究来验证。
Q3：我们看到，随着液体活检技术的发展，一系列新兴生物标志物开始崭露头角。您认为在这个变革过程中可以关注哪些方面？
徐烨教授：基于ctDNA评估的分子残留病灶（MRD）是近年结直肠癌诊疗领域极具前景的生物标志物。从概念上来说，ctDNA是一种DNA片段，而MRD指的则是一种疾病状态，是通常难以通过常规影像学或细胞学发现的分子状态的肿瘤病灶，是患者在根治术后或者肿瘤复发的隐患。MRD的存在可以通过多种技术手段去评估，包括循环肿瘤细胞（CTC），或者ctDNA检测技术。有一系列研究表明，超深度的ctDNA检测技术能有效评估MRD的存在。因此，通过血浆ctDNA检测MRD是当前临床认可度较高方法之一。
在已经接受根治性手术的I-III期结直肠癌患者中，ctDNA-MRD评估在提示术后复发风险的高低、避免过度或不足的辅助化疗方面，展示出了良好的应用前景。随着前瞻性DYNAMIC研究结果发布，CSCO结直肠癌诊疗指南在注释中指出：“对于II期结肠癌患者危险度精确分层从而指导化疗运用等方面发挥了重要作用”[10]。在转移性疾病方面，近期也有一系列研究显示，结直肠癌肝转移（CRLM）根治性切除术后进行个体化ctDNA-MRD检测可比影像学提前发现复发，进而提高CRLM二次切除率，延长患者生存[20-21]。在现阶段，对于MRD的检测平台、是否需要进行个体化探针进行定制、是否适合在院内开展、以及质控等方面仍存在诸多挑战，需要多方协同共同推进MRD落地，并在落地过程中发现和解决问题。
目前也有一系列研究致力寻找个体化肿瘤靶标，这对于打破结直肠癌治疗“瓶颈”具有重要临床转化价值。我们中心去年在Gastroenterology发表了一项中国人群结直肠癌基因组变异特征分析结果。考虑到在既往未接受过治疗的mCRC患者中，仅KRAS突变不是唯一关键的预后标志物，与其他基因突变的相互作用可能更相关，因此我们进行了一系列的研究。结果发现，KRAS和APC、AMER1的共突变和预后相关，其中KRAS/APC的共突变发生较普遍，且是在转移期间发生的；KRAS/AMER1的共突变是先发生在原发阶段早期，随着肿瘤进展成为主要的亚克隆。另外一个重要的发现是，KRAS/APC或KRAS/AMER1共突变不仅是作为转移发生的预测因子，而且与未治疗的IV期患者PFS较短相关，尤其是KRAS/APC共突变肿瘤[22]。这些结果均提示我们可以据此以优化预测生物标志物，更精准识别获益人群，为广大结直肠癌患者的精准诊疗提供新希望。
总的来说，相信未来越来越多的致力于精准化的探索，可以帮助我们理清更多科学问题，以更好地指导临床应用，让更多的肠癌患者获益。
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