湖南省肿瘤医院淋巴瘤血液内科主治医师
北京大学肿瘤学博士
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会会员
中国临床肿瘤学会会员
主持国家自然青年科学基金及湖南省自然科学基金，参与多项国家自然科学基金、省部级课题的申请及完成
以第一作者身份发表多篇SCI论文
ASCO2024解读文献
Abstract：LBA7003
Tucidinostat plus R-CHOP in previously untreated diffuse large B-cell lymphoma with double expression of MYC and BCL2: An interim analysis from the phase III DEB study
西达本胺+R-CHOP 方案在初治MYC和BCL2双表达的弥漫性大B细胞淋巴瘤中III期研究（DEB）的中期分析
摘要
背景
表观遗传调控通常与弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的发病和发展相关。西达本胺是一种亚型选择性组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，在前期基础研究中与R-CHOP联合治疗显示出在MYC和BCL2双表达（DE）DLBCL患者中具有良好的疗效。
方法
本研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期试验，拟评估西达本胺联合R-CHOP与R-CHOP相比在初治DE-DLBCL患者中的疗效和安全性。受试者按1：1比例随机分配为接受六个周期的西达本胺联合R-CHOP（西达本胺组）或安慰剂加R-CHOP（安慰剂组）。联合治疗达到完全缓解（CR）后接受最长24周的西达本胺或安慰剂维持治疗。研究主要终点是由研究者评估的无事件生存期（EFS），关键次要终点是联合治疗结束时评估的完全缓解率（CRR）。中期分析是在获得CRR并且EFS事件数量达到整个研究所需总事件数的至少60％时进行的。
结果
423名患者入组并随机分配（西达本胺组=211例，安慰剂组=212例），中位随访时间为13.9个月（95％CI，12.9 - 15.4）。共出现152例EFS事件（计划总数的68.5％），其中西达本胺组为64例（30.3％），安慰剂组为88例（41.5％）。24个月EFS率分别为西达本胺组58.9％（95％CI，48.9-67.6）和安慰剂组46.2％（95％CI，35.7-56.1）。两组之间的风险比（HR）为0.68（95％CI，0.49-0.94），P值为0.018。联合治疗结束时，西达本胺组和安慰剂组的CRR分别为73.0％（95％CI，66.6-78.5）和61.8％（95％CI，55.1-68.1）。CRR的调整差异为11.1％（95％CI，2.3-20.0；P=0.014）。两组的安全性特征符合预期，没有新的不良事件发生。西达本胺组≥3级血液学不良事件的发生率通常高于安慰剂组，但大多数患者能够耐受并完成计划的治疗周期。两组均未观察到明显的心脏毒性、肝毒性或肾毒性。
结论
DEB研究是全球第一项在初治的DE-DLBCL患者进行的III期试验，结果显示西达本胺与R-CHOP方案联合治疗是一种安全且有效的治疗方案。西达本胺联合R-CHOP可能成为DE-DLBCL患者的一线治疗新选择。
解读
DLBCL是最常见的非霍奇金淋巴瘤，国内外临床诊疗指南和共识均推荐R-CHOP方案作为DLBCL的标准一线治疗方案，但仍有约1/3或以上的患者对一线R-CHOP治疗无效或复发[1]。在DLBCL中MYC和BCL2双表达患者占比较高，约20%-45%。DE-DLBCL基因表达谱异常、临床特征高危且预后较差。研究显示，R-CHOP方案治疗DE-DLBCL患者的疗效有限，5年总生存（OS）率和无进展生存（PFS）率仅为30%和27% [2]。近年来，多项临床研究致力于在R-CHOP基础上加入新型靶向药物以期提升疗效获益，但多项3期研究较标准方案均未有显著获益。因此一线治疗中如何选用最佳治疗方案以加深此类患者缓解，改善患者的预后仍是目前未被满足的临床需求。
DLBCL中多出现表观遗传异常，可调节表观遗传学改变的组蛋白修饰酶HDAC是关键因子。研究显示MYC与BCL2蛋白过表达大多由于上游信号通路转录失调所导致的，其异质性与促细胞增殖信号传导、表观遗传失调和免疫功能障碍均有关。HDAC影响BCL2及MYC蛋白表达，靶向HDAC是治疗DE-DLBCL患者的潜在治疗策略。
西达本胺是唯一可口服的选择性HDAC抑制剂，发挥肿瘤异常表观遗传功能的调控作用。西达本胺可通过诱导细胞周期阻滞、促进肿瘤细胞分化和诱导肿瘤细胞凋亡等途径发挥广谱抗肿瘤作用[3] [4]。同时西达本胺可通过上调CD20表达，其与R-CHOP方案具有联合具有协同抗肿瘤作用；此外基础研究显示西达本胺可抑制JAK2/STAT3等信号通路从而使c-MYC及BCL2的表达水平下调，这些研究为西达本胺在DE-DLBCL疗效奠定了基础[5]。
早在2017年上海交通大学医学院附属瑞金医院赵维莅教授团队就开展了西达本胺联合R-CHOP方案治疗初治老年高危DLBCL研究。该研究共纳入49例中位年龄为67岁的老年高危患者，ORR为94%，CR率为86%，其中12例双表达DLBCL患者CR率达100%，2年无进展生存（PFS）率和总生存（OS）率为83%和92%，提示西达本胺联合方案有助于改善高危/双表达DLBCL患者的生存[6]。基于此项研究及同期多项基础与临床研究探索结果，所开展的DEB研究是全球首个以初治DE-DLBCL为适应症的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，共纳入423例初治MYC和BCL2表达阳性的DLBCL患者。中期分析显示，西达本胺联合方案组的CRR显著高于对照组，分别为73%和61.8%（P=0.014）；24个月EFS率显著高于对照组，降低疾病进展等事件发生风险32%。西达本胺联合方案具有可控的安全性，常见不良反应主要为血液学不良反应包括贫血、白细胞计数降低和血小板计数降低等；联合治疗期间无患者因肝功能、肾功能、电解质异常相关事件终止治疗。DEB研究提示在标准治疗方案R-CHOP基础上加入西达本胺，有助于显著提高MYC和BCL2表达阳性DLBCL患者缓解深度，延长患者生存期，并且安全性良好。基于此研究结果，西达本胺联合R-CHOP治疗DLBCL的适应症上市获批。
基于精准分型和个体化治疗是提升DLBCL治疗水平的关键。随着西达本胺一线DE-DLBCL适应症的获批，MYC和BCL2表达阳性的DLBCL患者的治疗选择得到进一步拓宽。相信未来西达本胺将在DE-DLBCL的临床实践中积累更多真实世界数据及临床经验，为进一步改善DLBCL患者生存与预后、推进疾病规范化诊疗和促进个体化治疗发展等方面发挥出积极的推动作用。
王华教授—中山大学肿瘤防治中心
贺怡子博士所解读的本篇摘要旨在探讨西达本胺联合R-CHOP与R-CHOP相比在初治DE-DLBCL患者中的疗效和安全性的III期临床研究，中期分析结果显示相较于一线标准治疗R-CHOP方案，西达本胺联合方案可显著提高双表达DLBCL患者CR率，降低疾病进展等事件发生风险。基于DEB研究的优秀结果，2024年4月30日中国国家药品监督管理局批准西达本胺联合R-CHOP方案一线治疗MYC和BCL2阳性的DLBCL患者。贺怡子博士用精炼的语言分析了西达本胺在DLBCL基础研究及前期临床试验的结果，进而指出本研究的临床意义及应用前景，图文结合方式更直观易懂，并提出了个人见解，逻辑清楚，观点鲜明。
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1. Munoz, J.; Deshpande, A.; Rimsza, L.; Nowakowski, G.S.; Kurzrock, R. Navigating between Scylla and Charybdis: A roadmap to do better than Pola-RCHP in DLBCL. Cancer Treat Rev 2024, 124, 102691, doi:10.1016/j.ctrv.2024.102691.
2. Hu, S.; Xu-Monette, Z.Y.; Tzankov, A.; Green, T.; Wu, L.; Balasubramanyam, A.; Liu, W.M.; Visco, C.; Li, Y.; Miranda, R.N.; et al. MYC/BCL2 protein coexpression contributes to the inferior survival of activated B-cell subtype of diffuse large B-cell lymphoma and demonstrates high-risk gene expression signatures: a report from The International DLBCL Rituximab-CHOP Consortium Program. Blood 2013, 121, 4021-4031; quiz 4250, doi:10.1182/blood-2012-10-460063.
3. Grivennikov, S.I.; Karin, M. Dangerous liaisons: STAT3 and NF-kappaB collaboration and crosstalk in cancer. Cytokine Growth Factor Rev 2010, 21, 11-19, doi:10.1016/j.cytogfr.2009.11.005.
4. Zhao, B.; He, T. Chidamide, a histone deacetylase inhibitor, functions as a tumor inhibitor by modulating the ratio of Bax/Bcl-2 and P21 in pancreatic cancer. Oncol Rep 2015, 33, 304-310, doi:10.3892/or.2014.3595.
5. Zhao, S.; Guo, J.; Zhao, Y.; Fei, C.; Zheng, Q.; Li, X.; Chang, C. Chidamide, a novel histone deacetylase inhibitor, inhibits the viability of MDS and AML cells by suppressing JAK2/STAT3 signaling. Am J Transl Res 2016, 8, 3169-3178.
6. Zhang, M.C.; Fang, Y.; Wang, L.; Cheng, S.; Fu, D.; He, Y.; Zhao, Y.; Wang, C.F.; Jiang, X.F.; Song, Q.; et al. Clinical efficacy and molecular biomarkers in a phase II study of tucidinostat plus R-CHOP in elderly patients with newly diagnosed diffuse large B-cell lymphoma. Clin Epigenetics 2020, 12, 160, doi:10.1186/s13148-020-00948-9.
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