揭阳市人民医院 胸心外科 主治医师 医学硕士
2021年在中山大学附属第一医院胸外科进修学习半年
学术任职：
广州抗癌协会食管癌专业委员会 青年委员
揭阳市抗癌协会会员
专业特长:
擅长于胸部肿瘤的诊断及腔镜微创治疗；肺部小结节的诊断及个体化治疗方案的制定；胸部良性疾病的微创治疗以及胸部外伤的诊治。
ASCO2024解读文献
ASCO 8005
Molecular
residual disease (MRD) analysis from the ADAURA trial of adjuvant (adj)
osimertinib in patients (pts) with resected EGFR‑mutated (EGFRm) stage
IB–IIIA non-small cell lung cancer (NSCLC).
ADAURA试验中手术后EGFR突变IB–IIIA期NSCLC患者接受奥希替尼辅助治疗的分子残留病灶（MRD）分析
摘要
背景
奥希替尼(Osimertinib, osi)是第三代具有中枢神经系统活性的EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），可选择性地有效抑制EGFR-TKI敏感突变和EGFR T790M耐药突变。基于ADAURA III 期研究（NCT02511106）中DFS和OS的显著改善，建议对手术切除的EGFR突变IB-IIIA 期NSCLC患者进行3年奥希替尼治疗。鉴于3年后DFS事件发生率增加的趋势，一些患者可能会从更长时间的奥希替尼维持治疗中获益。在此，研究者探讨了基于血浆ctDNA的肿瘤相关MRD分析能否预测疾病复发。
研究方法
入组患者：≥18岁（日本和台湾患者≥20岁），WHO PS评分0/1，手术切除后EFGFR突变（外显子19缺失或外显子21（L858R）置换突变，Ex19del/L858R），根据第7版AJCC非小细胞肺癌分期在 IB、II、 IIIA的患者。这些受试者按1：1随机分配到奥希替尼组（osi组）（80mg，每天1次）或安慰剂组（pbo组），直到疾病复发、治疗完成（最长3年）或达到停药标准。检测患者的MRD（RaDaR, NeoGenomics) ，包括基于切除肿瘤组织的全外显子组测序的≤50肿瘤特异性变异（生殖细胞系DNA已识别变异除外）。基线（BL）：随机化接受手术和辅助化疗，在基线、治疗的第12周、每24周采集血液样本直至5年，终止治疗。分析血浆样本以检测ctDNA（MRD+） 。分子复发或DFS（MRD/DFS）定义为从随机化到BL后MRD+、疾病复发或死亡的时间，并在各组间进行比较。
研究结果
在随机分配到两组的682例患者中，一共有245例（36%)患者采集到标本，220例（32%）患者标本可以进行MRD检测。奥希替尼组和安慰剂组分别有112例和108例患者标本可以进行评估。两组分别有5例和13例患者的基线MRD为阳性，即osi组VS pbo组，BL期MRD+ 为5/112（4%） VS 13/108（12%）。奥希替尼组5例基线MRD阳性的患者中，有4例经治疗后MRD转阴；而安慰剂组13例基线MRD阳性患者，未有一例MRD转阴，即osi组VS pbo组，BL期MRD- 为4/5 VS 0/13。在治疗过程中，96例复发的患者中，62例MRD检测阳性，MRD检测的临床敏感度65%；124例未复发的患者中，118例MRD为阴性，MRD检测的临床特异度为95%。两组患者中位DFS均为4.7个月（95% CI，2.2个月-5.6个月）。从随机分组开始，osi组和pbo组的中位随访时间分别为44.2个月 （95% CI 42.4-49.1）和19.1个月（95% CI 11.1-28.3）。总体而言，osi组和pbo组两组中分别有86%（95% CI，78%-92%）和36%（95% CI，27%-45%）的患者在36个月后未发生MRD/DFS事件（HR：0.23；95% CI，0.15，0.36）。在osi治疗组中，有28例患者（25%）在基线后发生（影像）复发或分子复发（MRD/DFS事件），其中19例（68%）为奥希替尼辅助治疗结束后，大多数（11/19，58%）MRD/DFS事件发生在osi治疗结束后的12个月内。
研究结论
在大多数患者中，MRD+发生于DFS事件之前，两组的中位领先时间为4.7个月。大多数患者的MRD-在奥希替尼辅助治疗期间得以维持，而大多数MRD/DFS事件发生在辅助治疗完成后。MRD检测结果表明较长时间的奥希替尼维持治疗能使患者获益。
解读
ADAURA研究探索了对于手术切除的Ib-IIIa期且携带EGFR敏感突变的非小细胞肺癌患者，给予术后辅助奥希替尼治疗联合或不联合化疗的疗效及安全性。到目前为止，ADAURA研究共有4次关键的数据更新和分析：首次DFS分析、4年随访数据分析、OS分析、是否需要接受化疗的亚组分析。目前ADAURA研究各项数据都显示出惊艳的结果。
在肺癌患者的复查常规项目有CT、PETCT、肿瘤标志物等，我们依靠相关的检查来判断当前治疗效果和病情变化。但是，常规复查项目有一定的局限性，影像学上发现病灶复发、转移时，对病人的治疗效果来说已经大打折扣。我们需要更优的检测手段来预知复发风险，提早发现复发迹象并采取应对措施，防止肿瘤复发。在实体肿瘤领域，基于ctDNA指导的MRD（Minimal Residual Disease），即分子残留病灶，优于传统的临床或影像学方法鉴定出有肿瘤复发的患者。2021年3月我国发布首个《非小细胞肺癌分子残留病灶专家共识》，这意味着肺癌MRD时代的到来。目前MRD在晚期肿瘤用药指导方面的应用已经趋于成熟，而在早期肺癌的术后复发风险评估和辅助治疗、在肺癌的早筛早诊方面也在不断地深入探索中。ADAURA在针对早期肺癌患者术后复发风险评估和辅助治疗给我们提供了相关的临床证据。
首先，MRD在辅助治疗领域应用的场景之一，是对患者的复发风险进行分层，从而实现不同复发风险的患者的分级诊疗。但在ADAURA研究中我们能看到，奥希替尼组5例基线MRD阳性的患者中，有4例经治疗后MRD转阴；而安慰剂组13例基线MRD阳性患者，未有一例MRD转阴。同时，奥希替尼组有28例患者在基线后发生MRD/DFS事件，其中19例（68%）为奥希替尼辅助治疗结束后，且大部（11/19，58%）发生在奥希替尼辅助治疗结束后12个月内。再次证实了奥希替尼较长时间的维持，在控制MRD/DFS中能使患者获益。96例复发的患者中，62例MRD检测阳性，敏感度65%；说明MRD检测中假阴性占了35%。敏感度期待进一步提高！这可能与ADAURA研究入组人群是Ib-IIIa期相关，通常III期患者术后复发的风险为50%-70%，II期患者复发风险在40%-50%，Ib期患者复发风险在20%左右，MRD的检出率已经远远低于相应分期患者的复发率。那么连续多次检测MRD，首先产生的是经济成本效益问题，在一定程度上会导致在临床实际中出现过度诊疗、增加患者负担情况。其次，对MRD检测的目的，是针对患者术后复发风险评估和指定辅助治疗方案，基线检测相对于连续动态检测结果在临床实践中更具有意义。
除了复发风险分层，MRD的另一应用场景是提前预测复发。在ADAURA研究中，MRD可提前4.7个月预测影像学复发，首先提前预测复发后，提前给予干预治疗能否改善患者最终的OS？此时治疗策略又该如何制定呢？连续检测的终点是何时？其次MRD阳性与EGFR-TKI耐药是否会出现时间上的重叠？最后针对MRD阳性患者，是否有必须再次取得组织病理学和PD-L1组织病理来指导治疗策略的选择？这些都是我们在未来需要面对的问题。
吕文强教授—揭阳市人民医院
李贤浩医生对本研究解读全面，解读了研究的重要性和临床意义。ADAURA研究共有4次关键的数据更新和分析：首次DFS分析、4年随访数据分析、OS分析、是否需要接受化疗的亚组分析，ADAURA研究各项数据都显示出惊艳的结果。本研究，再次证实了奥希替尼较长时间的维持，在控制MRD/DFS中能使患者获益。同时李贤浩医生也思考了此研究的局限性,如：MRD的检出率已经远远低于相应分期患者的复发率、MDR的敏感度期待进一步提高。最后，李贤浩医生提出了下面4个值得我们进一步思考的问题：1. 提前预测复发后，提前给予干预治疗能否改善患者最终的OS？2. 提前预测复发后，此时治疗策略又该如何制定呢？3. 连续检测的终点是何时？4. MRD阳性与EGFR-TKI耐药是否会出现时间上的重叠?
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