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【35under35】谢一兆博士：利刃出鞘战群雄，抽刀断水水更流——HER2阳性晚期乳腺癌ARX788对比LC方案的II/III期研究结果解读

06月04日

作者：谢一兆

医院：复旦大学附属肿瘤医院

第八届“35under35”报名已正式结束，数百位青年肿瘤医生将继续参与后续的一系列学术活动，展示青年医生的风采！第一轮为ASCO摘要解读，候选人在2024 ASCO口头报告专题中自由选择一份进行点评，现进行集中展示，供各位品评！如您喜欢，请不吝点赞或分享，让更多的医生同道看到！同时，您也可以在下方发表您的见解哦！

谢一兆

医师肿瘤学博士

复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科医师
以第一作者/通讯作者发表文章16篇，第一作者发表SCI论文总计IF90+
参与《乳腺原位癌》、《乳腺癌临床与转化性研究进展》等6篇著作编写
参与基金3项，专利2项
大会展示8次，包含ASCO、ESMO等壁报交流

ASCO2024解读文献

摘要号：1020
ACE-Breast-02: A pivotal phase II/III trial of ARX788, a novel anti-HER2 antibody-drug conjugate (ADC), versus lapatinib plus capecitabine for HER2+ advanced breast cancer (ABC)

ACE-Breast-02研究：ARX788（一种新型抗HER2 ADC）vs. 拉帕替尼联合卡培他滨治疗HER2+晚期乳腺癌的关键II/III期试验

摘要

背景

ARX788是靶向HER2位点的新型抗体药物偶联物（ADC）药物，可特异性地与Amberstatin 269（AS269）偶联（一种强效细胞毒性微管蛋白抑制剂）。ACE-Breast-02是一项随机、对照的多中心II/III期临床试验，旨在评估ARX788与拉帕替尼联合卡培他滨（LC）相比，在曲妥珠单抗治疗后进展的HER2阳性局晚期或转移性乳腺癌（ABC）中国患者中的疗效与安全性。本次会议中报告了中期分析结果。

方法

ACE-Breast-02研究纳入了中国85个研究中心的HER2阳性（FISH + 或IHC3 +）ABC患者。先前接受过曲妥珠单抗和紫杉醇治疗的不可切除或转移性乳腺癌患者，以1:1的比例随机接受ARX788（无预防性措施，1.5mg/kg，iv，q3w）或拉帕替尼+卡培他滨（LC，拉帕替尼1250mg，qd；卡培他滨1000mg/m²，bid，第1-14天，q3w）治疗。根据既往化疗线数（0-1对比>1）和内脏转移（是对比否）分层。主要终点是由独立审查委员会（IRC）评估的无进展生存期（PFS）。

结果

截至2022年12月21日，共入组441例，ARX788组221例，LC组220例，共发生240例 PFS 事件。疗效结果列于表1。ARX788组的中位 PFS 为11.33个月，LC组为8.25个月 (HR=0.64，p = 0.0006)。
安全性方面，两组分别有98.6%(217/220) 和99.1%(213/215) 的患者发生任何级别的治疗相关不良事件 (TRAE)。两组3-5级 TRAE 相似（分别为41.4%和40.0%）。ARX788组最常见的TRAE是视物模糊 (12.3%)、干眼 (9.1%)、角膜病变 (5.9%) 和间质性肺病 (5.9%)，LC组最常见的TRAE是手足综合征 (18.1%)、低钾血症 (5.1%)和腹泻 (4.2%)。ARX788组中间质性肺疾病的发生率为32.3%（71例），主要为1级或2级(26.8%)，3例(1.4%)可能为药物相关死亡。164例患者(74.5%)发生与ARX788相关的眼部事件，主要是1级或2级(55.5%)，无4级或5级。

表1

结论

在既往接受过曲妥珠单抗和紫杉烷治疗的HER2阳性 ABC患者中， ARX788对比LC方案显著延长了PFS。在没有预防性预处理的情况下，ARX788的眼毒性和间质性肺疾病虽常见但可控，另外其血液学和胃肠道毒性优于现有的ADC药物。

解读

ARX788的研发历程

ARX788采用了一种新的平台技术，在抗HER2单克隆抗体的基础上，通过非天然氨基酸定点偶联技术精准连接载荷，药物抗体比（DAR值）稳定在2左右。ARX788稳定性较强，在外周血中不易水解，系统性毒性更低，患者耐受性良好。具体作用过程如下：ARX788入血后，与细胞表面HER2结合，通过内吞作用进入细胞，在溶酶体中被水解，释放出pAF-AS269（修饰氨基酸连接毒性分子），pAF-AS269结合微管，诱导细胞周期停滞及死亡。ARX788的肝脏毒性与血液毒性要轻于T-DM1，毒性反应主要为肺毒性（肺间质疾病等）和角膜上皮的损伤（影响角膜上皮更新）。在连接子和荷载方面，T-DM1与ARX788为不可裂解连接子及水溶性载荷，DS8201为可裂解连接子和脂溶性载荷，其结合优点在于对HER2低表达或HER2阴性的乳腺癌细胞也能起效，但也存在正常细胞被破坏的弊端。

ARX788在晚期乳腺癌中的I期研究结果于2022年发表于CCR^[1]，该研究纳入了69例多线治疗进展的HER2阳性乳腺癌患者，在1.5mg/kg Q3W的推荐剂量组中客观缓解率达到65.5%，mPFS达17.02月，更令人惊喜的是，ADC经治患者中ARX788有效率达80%。安全性和预期一样主要为肝毒性、角膜病变及间质性肺病等，总体可控。本次ASCO公布了由复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科牵头的II/III期研究，结果显示相较于LC方案，ARX788显著延长了经治HER2+ ABC患者的PFS，达到预设终点，并且不良反应总体可控，进一步验证了I期研究中得到的PFS结果和安全性数据。对于ARX788相关的间质性肺病及眼毒性，我院也将发布管理指南供大家参考。

目前，FDA及CDE均已授予ARX788在 HER2阳性晚期乳腺癌二线及后线治疗的资格认定。在胃癌等其他HER2过表达瘤种中也初露锋芒。

ADC时代：直接竞争，亦或兜底？

随着T-DM1、DS8201、戈沙妥珠单抗等ADC药物的上市，在HER2阳性、低表达、TNBC等不同乳腺癌分型的全面铺开，晚期乳腺癌的治疗已正式进入ADC时代。与T-DM1相比^[2]，ARX788具有更稳定的结构和代谢过程，mPFS数值上稍好于EMILIA研究显示的9.6月，肝脏和血液学安全性上也稍好于T-DM1。和炙手可热的DS8201相比，由于ARX788采用的连接子和载荷类型较难发挥旁观者效应，尽管也进行了低表达领域的探索但目前暂未有结果公布。而在HER2阳性乳腺癌中，DB-03研究第三次随访结果刚刚公布^[3]，疗效数据上DS8201表现一骑绝尘，mPFS达29月，mOS达52.6月，DS8201和ARX788均常见间质性肺病，但血液学毒性表现上ARX788似乎稍有优势。

比起与DS8201的直接碰撞，ARX788更令人关注的是在ADC药物经治的患者中同样表现出疗效，尽管本次ASCO并未公布具体数据，但一期研究以及在2022年SABCS大会上公布的结果显示，ARX788为既往T-DM1治疗期间发生疾病进展（PD）的患者提供了临床获益。本中心的应用经验也提示，ARX788由于与DS8201等机制上的些许不同，可能使其避免了与其他ADC药物的交叉耐药。这样的“兜底”效果或许可以让ARX788走出差异化的赛道，真正做到ADC药物的“细水长流”。

未来展望

正在进行的全球II 期单臂ACE-Breast-03研究探索了ARX788对于既往接受过T-DM1、DS8201和/或含图卡替尼方案治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者的疗效和安全性，研究结果将进一步明确ARX788在ADC或TKI经治患者中的疗效。

指导老师点评

王碧芸教授—复旦大学附属肿瘤医院

谢医生点评的这篇ASCO摘要为本中心牵头的ARX788的II/III期临床研究结果，在2023年该研究就因优秀的中期分析结果提前终止，本次公布的疗效数据同样相当亮眼，对比LC显著提高了PFS，不良反应总体可控。谢医生不仅对摘要进行了简明扼要的翻译和概述，还阐述了ARX788药物的历程，并与其他ADC药物进行了比较，深入浅出地为我们呈现出一个锋芒毕露的新型ADC药物背后“细水长流”的潜力，可谓明察秋毫、入木三分。

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参考文献

[1] Zhang J, et al. Phase I Trial of a Novel Anti-HER2 Antibody-drug Conjugate, ARX788, for the Treatment of HER2-positive Metastatic Breast Cancer [published online ahead of print, 2022 May 26]. Clin Cancer Res. 2022;clincanres.0456.2022-2-11 09:49:17.170. doi:10.1158/1078-0432.CCR-22-045
[2] Baselga J,et al.Relationship between Tumor Biomarkers and Effcacy in EMILIA,a Phase III Study of Trastuzumab Emtansine in HER2-Positive Metastatic Breast Cancer.Clin Cancer Res.2016 Aug 1;22(15):3755-63.2016
[3] Cortés J, et al. Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in HER2-positive metastatic breast cancer: long-term survival analysis of the DESTINY-Breast03 trial. Nat Med. 2024 Jun 2. doi: 10.1038/s41591-024-03021-7

责任编辑：肿瘤资讯-35under35班长