医学硕士
福建医科大学附属协和医院 乳腺外科 住院医师
以第一作者或共同第一作者发表SCI文章3篇，累计影响因子13分
2024 ASCO解读文献
Abstract LBA1001
Abemaciclib plus fulvestrant vs fulvestrant alone for HR+, HER2-advanced breast cancer following progression on prior CDK4/6 inhibitor plus endocrine therapy: Primary outcome of the Phase 3 postMONARCH trial
阿贝西利联合氟维司群对比单药氟维司群治疗既往使用CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗后进展的HR+HER2-晚期乳腺癌： 3期临床试验postMONARCH的主要结果
摘要
背景
CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）联合内分泌治疗（ET）是HR+HER2-晚期乳腺癌的一线标准治疗方案，然而几乎所有晚期乳腺癌的患者都会发生疾病进展，对于CDK4/6i+ET治疗后进展的患者，其最佳治疗方案仍不确定。真实世界的证据显示，在既往使用CDK4/6i治疗后进展的晚期乳腺癌中使用阿贝西利可以延长无疾病进展生存期（PFS）。然而，其他CDK4/6i的2期临床试验得到了相矛盾的结果。在此，我们展示了3期临床试验postMONARCH(NCT05169567)的主要结局分析结果，该临床试验对比氟维司群+阿贝西利或者安慰剂治疗既往使用CDK4/6i+ET治疗后进展的HR+HER2-晚期乳腺癌患者。
方法
postMONARCH是一项全球性、双盲、安慰剂对照的临床研究，患者以1:1随机分配到阿贝西利+氟维司群组和安慰剂+氟维司群组。患者纳入标准如下：对于晚期乳腺癌，在初始阶段采用CDK4/6i+AI治疗时疾病进展的；对于早期乳腺癌，辅助阶段使用CDK4/6i+ET治疗过程中或者在治疗之后出现疾病复发的。未经过其他治疗的晚期乳腺癌患者被允许入组。主要研究终点是研究者评估的PFS，次要终点包括盲态独立中心（BICR）评估的PFS、总生存（OS）、客观缓解率（ORR）和安全性（图1）。假设风险比(HR)为0.7，本研究以约80%的统计学效能检验阿贝西利的优效性，累积双侧I型错误为0.05。采用Kaplan-Meier法绘制PFS曲线，采用分层Cox比例风险模型评估疗效。
postMONARCH 研究设计
图1.postMONARCH入组条件及研究设计
结果
共有368名患者被随机至阿贝西利+氟维司群组（n=182）和安慰剂+氟维司群组（n=186）。大部分患者（99%）是在CDK4/6i+ET作为晚期乳腺癌的初始治疗后直接纳入研究。既往所使用的CDK4/6i有59%是哌柏西利，33%是瑞波西利，8%是阿贝西利。在期中分析时，该研究达到了研究者评估的PFS显著改善的预设标准，阿贝西利+氟维司群与安慰剂+氟维司群对比，HR=0.66（169个事件；95%CI,0.48-0.91;p=0.01）。在主要分析时（事件数为258），HR为0.73（95%CI 0.57-0.95），PFS为6个月时阿贝西利组和安慰剂组的无进展生存率分别为50%和37%（图2）。在主要的临床和基因组亚组(包括基线时有ESR1或PIK3CA突变的患者)中我们观察到一致的效应（图3）。阿贝西利组的ORR优于安慰剂组(在有可测量疾病的患者中，ORR分别为17%和7%)。独立中心评估的PFS同样也有所改善，HR=0.55（95%CI 0.39-0.77）。OS结果尚不成熟（20.9%的事件发生率）。安全性与阿贝西利已知的特征一致。
图2.主要分析结果显示阿贝西利改善研究者评估的PFS
图3.研究者评估的PFS亚组分析结果
结论
对于既往接受过含CDK4/6i方案治疗后进展的晚期乳腺癌患者，阿贝西利+氟维司群显示出统计学上显著的PFS改善。
临床试验信息：NCT05169567。
解读
1.HR+HER2-晚期乳腺癌的治疗道阻且长
HR+HER2-乳腺癌占据所有乳腺癌约70%的比例，尽管被认为是预后较好的类型，仍面临较高的复发和转移的风险。众所周知，这类乳腺癌的增殖和发展是依赖于ER通路的，无论是早期还是晚期，内分泌治疗都是HR+乳腺癌治疗的重要基石。在晚期HR+乳腺癌的治疗中，曾经历过“AI时代”、以氟维司群为代表的“后AI时代”。而当前趋势是联合用药，特别是几项重要的CDK4/6i+ET的晚期一线治疗临床研究（PALOMA-2、MONARCH-3、MONALESSA-2、MONALESSA-3、DAWNA-2等）结果表明，不同的CDK4/6i与AI或氟维司群联合治疗均有显著的生存获益，这为CDK4/6i成为HR+晚期乳腺癌一线治疗方案奠定了基础。然而，以CDK4/6i为代表的靶向治疗时代拉开序幕之时，随之也带来了新的治疗难题。其中最迫切且尚无定论的问题就是对于既往一线使用CDK4/6i治疗后进展的患者，其二线方案如何选择？ET和CDK4/6i的一些耐药机制是共通的，但既往研究提示，尽管存在ET耐药，肿瘤仍可以一定程度上保持对CDK4/6i的敏感性。关于CDK4/6i耐药的机制目前尚未阐明，因此对于后续治疗如何选择也缺乏可靠的理论支持，需要未来更深入的探索。目前HR+HER2-的靶向药物选择也有很多，例如PI3Ki、mTORi、Akti等等[1]。正如本研究在背景中所提及的（图4），CDK4/6i之后的其他靶向治疗相关3期临床研究尽管能够看到一定PFS获益，但都不超过6个月，而药物毒副作用也是阻碍其临床应用的重要原因之一。
图4.标志物阳性晚期乳腺癌CDK4/6i后的靶向治疗3期临床试验结果
2.阿贝西利在CDK4/6i治疗后阶段仍可发挥余热
近年来HR+HER2-乳腺癌的整体治疗模式有所改变，CDK4/6i的地位日益提高。针对既往使用CDK4/6i后进展的乳腺癌是否能够继续使用CDK4/6i这个问题，一些2期临床研究做了相应的探索。MAINTAIN 研究[2]发现，在既往接受过CDK4/6i和不同ET的HR+HER2- 转移性乳腺癌患者中，转换ET并接受瑞波西利治疗的患者与接受安慰剂的患者相比，有显著的PFS获益（HR=0.57；95%CI，0.39-0.85）。而在PACE研究[3]中，与氟维司群单独治疗相比，氟维司群+哌柏西利未能改善PFS。BioPER研究[4]提示，对于特定患者，在既往基于哌柏西利的治疗方案发生疾病进展后，继续维持哌柏西利似乎是一种可尝试的方法。在postMONARCH研究当中我们看到，无论是总人群还是预设亚组，阿贝西利+氟维司群组都能看到一致的获益结果。研究者评估的中位PFS，阿贝西利组为6个月，对照组为5.3个月，阿贝西利能够降低27%的疾病进展发生率。这也是首个证明在既往CDK4/6i治疗后进展的HR+HER2-晚期乳腺癌继续使用CDK4/6i能够获益的3期临床试验。该研究成果对于HR+晚期乳腺癌内分泌耐药后的二线治疗选择有重要的指导意义。
此外，既往临床研究的探索性分析发现，初始阶段使用CDK4/6i并不会影响后续治疗效果。那么我们也可以进一步探讨CDK4/6i进展后继续使用阿贝西利对于后续治疗效果的影响。若能在不影响后续治疗效果的情况下，尽可能延长CDK4/6i的使用时间，或许能为患者争取更长的无疾病进展时间和延缓后续化疗。
3.关于postMONARCH研究结果的细节思考
既往使用CDK4/6i的持续时间是研究的预设亚组之一。该研究将晚期使用CDK4/6i超过12个月和辅助阶段使用CDK4/6i之后复发的患者归为同一组，发现继续使用阿贝西利能够带来明显PFS获益（HR=0.70；95%CI，0.52-0.94），这说明继发性CDK4/6i耐药的患者能够继续从CDK4/6i获益。而晚期使用CDK4/6i不超过12个月和辅助阶段使用CDK4/6i过程中进展的这组患者，PFS获益较为有限（HR=0.8；95%CI，0.50-1.29），但该组样本量较少，因此原发性CDK4/6i耐药的患者是否能继续从CDK4/6i中获益有待考量。我们看到既往使用哌柏西利的人群，阿贝西利组有明显获益（HR=0.62；95%，0.44-0.86）；而既往使用瑞波西利的人群，阿贝西利组没有明显获益（HR=1.01；95%CI，0.67-1.51）；由于入组人群中既往使用过阿贝西利的患者较少，尚不能说明既往使用过阿贝西利的患者继续使用阿贝西利能否从中获益，需要未来更多的数据来验证。这些结果提示，不同CDK4/6i的药物作用机制有所差异，例如瑞波西利和阿贝西利对于CDK4有更强的抑制作用，在哌柏西利形成耐药之后，阿贝西利得以覆盖。在决定是否继续使用CDK4/6i的时候，除了要考虑既往CDK4/6i使用时间之外，还要考虑曾经所使用CDK4/6i的种类。不同CDK4/6i的耐药谱是否存在交叉以及交叉程度，可能决定了继续使用CDK4/6i能否获益，这需要进一步探索。
在对PALOMA-3试验纳入的患者进行ctDNA回顾性分析研究表明，即使在携带ESR1 (ET耐药的已知机制)激活突变的患者中，PFS也有所改善。在内分泌耐药的发展过程中，Rb蛋白仍有功能，这使得肿瘤可能对CDK4/6i敏感。在postMONARCH中的探索性分析中我们也可以看到，无论是否存在ESR1、PIK3CA或者PTEN或者AKT1的突变，阿贝西利组都能带来获益趋势。这提示，肿瘤对CDK4/6i的敏感性不完全依赖于这些通路；对于内分泌耐药的患者，使用CDK4/6i仍然是可行的；CDK4/6i之后三线或者后线使用这些通路靶向药物可能不会有太大的影响。
尽管postMONARCH研究的主要研究结果取得了统计学差异，我们要认识到，其临床获益中位PFS仅为6个月，相比对照组5.3个月，从临床角度来说，绝对获益不算大。因此，我们要从亚组分析中去辨别哪些人群能够取得更大的获益。例如：存在可测量病灶的患者、无内脏转移的患者、肝转移的患者、继发性CDK4/6i耐药的患者以及既往使用哌柏西利的患者，这些亚组分析结果对于是否延续CDK4/6i治疗有指导意义。该研究尚存在一些不足之处，例如OS数据还不成熟，辅助阶段使用CDK4/6i的患者数量极少等等。期待未来有更多的研究数据展示。
关于CDK4/6i治疗失败后的HR+HER2-晚期乳腺癌，除了PAM通路相关的靶向治疗之外，ADC类药物也开始崭露头角。在TROPION-Breast01研究[5]中，对比Dato-DXd与研究者选择的化疗（TPC），结果显示独立中心评估的中位PFS分别为6.9个月和 4.9个月（HR=0.63，95%CI 0.52-0.76；p<0.0001）。TROPiCS-02研究[6]对比戈沙妥珠单抗与TPC，结果显示，独立中心评估的中位PFS分别为5.5个月和4.0个月（HR=0.66;95%CI,0.53-0.83;p=0.0003）。在DESTINY-Breast06研究[7]中，T-DXd相比于TPC，在既往接受超过一线以内分泌为基础的治疗后HR+HER2-low的晚期乳腺癌中，显示出显著的PFS获益，主要终点中位PFS达13.2个月。在亚组分析中，既往接受过CDK4/6i的患者，T-DXd仍然可取得13.1个月的中位PFS。这些研究成果为HR+HER2-晚期乳腺癌患者提供了新的治疗选择。未来，在药物选择次序方面，需要结合更多因素来衡量。
傅芳萌教授-福建医科大学附属协和医院
傅医生点评的postMONARCH的III期临床研究表明，在既往使用过以哌柏西利为主的CDK4/6i一线解救耐药后，阿贝西利联合普通ET相对于普通ET解救药物有更好的PFS。本作品从CDK4/6i一线解救耐药后续治疗选择的窘境，到换用其他类型CDK4/6i重燃一线希望，再到跳出依赖内分泌信号通路轴转而求救新型ADC药物重获新生进行较为全面的梳理。引用文献充分，数据对比清晰，文笔书写流畅，具备一定的临床思维及思考功底。但是有部分生存数据对比需要考虑纳入的人群解救的线数，会更有说服力。瑕不掩瑜，通篇文章质量很不错。
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苏公网安备32059002004080号
