山东第一医科大学附属肿瘤医院
乳腺内科 主治医师
中山大学 肿瘤学博士
主持省自然青年基金一项，以第一作者或者共同一作者发表SCI论文5篇
ASCO2024解读文献
Abstract 512
Baseline characteristics and efficacy endpoints for patients with node-negative HR+/HER2- early breast cancer in NATALEE
NATALEE研究中淋巴结阴性患者的基线及疗效
摘要
背景
在辅助内分泌治疗后，无论淋巴结是否受累，II/III HR+HER-2- 早期乳腺癌（EBC）患者的复发风险仍然存在。大约40%的ER+乳腺癌患者无淋巴结转移，其中22%的患者在诊断后20年内会出现疾病复发。NATALEE研究评估了在II/III期HR+HER-2- EBC复发风险患者中（包括淋巴结阴性患者）瑞博西利（Ribociclib）联合非甾体芳香化酶抑制剂（NSAI）对比单用NSAI的复发风险。NATALEE研究有5101名患者达到了其主要终点iDFS，并在后续随访中继续显示出获益。在ITT人群中，与单独使用NSAI（N=2552）相比，联合组（N=2549）的iDFS显著改善（风险比0.749；95%CI 0.628-0.829,单侧P=0.0006）。在此，报告了NATALEE研究中淋巴结亚组（N=613）的基线特征、疗效和安全性。
方法
NATALEE是一项全球III期多中心、随机、开放标签试验，旨在评估Ribociclib联合ET相较于ET辅助治疗HR+/HER2-EBC患者的疗效和安全性。两个治疗组的辅助内分泌治疗均为NSAI（阿那曲唑或来曲唑）和戈舍瑞林（如适用）。NATALEE研究的主要终点是iDFS，次要终点是无复发生存期、无远处转移生存期、OS、PROs、安全性和耐受性、PK，探索性终点是无局部区域复发生存期及肿瘤ctDNA/ctRNA样本中的基因表达和突变。
结果
NATALEE研究中Ribociclib联合NSAI改善了淋巴结阴性亚组患者的iDFS、DDFS和DRFS，3年DDFS分别为93.2%vs90.6%，HR 0.723（95%CI 0.412-1.268），3年的DDFS分别为94.3%vs91.5%，HR 0.703（95%CI 0.383-1.290），3年的DRFS分别为96.3%vs91.5%（95%CI 0.289-1.170）。Ribociclib联合NSAI组所有级别AE的停药率为24%。
结论
与单独使用NSAI相比，Ribociclib联合NSAI改善了iDFS，在NATALEE研究中淋巴结阴性的亚组患者中，DDFS和DRFS均有一致的益处。3年对照组iDFS、DDFS和DRFS率强调了接受当前标准治疗的NATALEE研究中淋巴结阴性的患者的复发风险及未满足的需求。淋巴结阴性亚组的安全性结果与ITT人群一致。
综上所述：这些结果表明，Ribociclib与来曲唑或阿那曲唑联合使用可降低癌症复发率，并且可安全用于淋巴结阴性的HR+HER-2-早期乳腺癌患者。
解读
近些年，随着乳腺癌治疗药物的不断研发及个体化治疗的持续推进显著改善了乳腺癌患者的预后[1-4]。很多晚期乳腺癌患者也能有较好的生存。如果早期乳腺癌患者能够得到恰当的治疗，大部分是能够实现治愈的。在晚期或转移性HR+ HER2−乳腺癌中，内分泌治疗（ET）中联合CDK4/6i可显著改善无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）[5-11]。因此，CDK4/6i联合ET目前被认为是晚期或转移性疾病所推荐的标准治疗。在辅助治疗方面，建议HR+/HER2−早期乳腺癌（EBC）患者接受至少5年的ET治疗，辅助ET的选择主要取决于绝经状态，以及个体复发风险[12]。大多数HR+、HER2− EBC患者在目前可用的标准治疗下不会出现复发或远处复发。然而，仍有高达30%具有高风险临床和/或病理特征的患者可能出现远处复发，且许多在最初几年。需要更好的治疗方案来预防这部分患者的早期复发和转移。
Monarch E研究纳入了HR+、HER2−、高风险EBC患者，他们接受了手术，并根据指示进行了放疗和/或辅助/新辅助化疗。4个或更多阳性淋巴结，或1-3个 淋巴结，肿瘤大小≥5cm，组织学分级为3级，或中心Ki-67≥20%的患者符合条件，随机分配（1:1）接受标准ET，加或不加阿贝西利（150mg，每日2次，2年）。主要终点是侵袭性无病生存期（IDFS），次要终点包括远端无复发生存期、总生存期和安全性。中位随访27.1月时，阿贝西利联合ET（AI或TAM）对比单纯ET，可将iDFS事件风险降低30%, 2年iDFS率的绝对值获益2.7%，3年iDFS率的绝对值获益5.4%。延长随访时间至54月时，阿贝西利在高危人群中持续获益。阿贝西利联合ET可显著改善早期复发高风险的HR+、HER2−淋巴结阳性EBC患者的iDFS[13]。
临床中，大约40%的ER+乳腺癌患者无淋巴结转移，在辅助内分泌治疗后，其中22%的这部分患者在诊断后20年内会出现疾病复发，因此对于淋巴结阴性的II/III期HR+HER-2- EBC患者的复发风险仍然存在[14]。NATALEE研究人群几乎包含了所有IIA到IIIC期，只有针对T2N0的患者，要求G3或G2（伴有Ki-67≥20%或基因组高风险）；研究入组的N0患者占比28%；IIA期和IIB期患者各占比20%。最终iDFS分析表明，瑞波西利+NSAI组iDFS持续稳健获益（90.7% vs 87.6%，HR 0.749，95% CI，0.628-0.892）。而且所有患者亚组（包括淋巴结阴性、II期、Ⅲ期等）均观察到一致的临床获益，且安全性结果与ITT人群一致。
乳腺癌已经进入慢病化管理时代，如何让患者活的更长，活的更好是现在乳腺癌管理的重中之重。目前淋巴结阴性的HR+ HER-2早期乳腺癌患者仍会出现一定比例的复发，如何利用现有药物尽可能的将这一部分患者的复发率降到更低，NATALEE研究就给出了一个很好的答案。现在都提倡减负，但有时也可能需要我们做一下合适的“加法”。
李因涛教授—山东省肿瘤医院
NATALEE研究评估了瑞波西利（Ribociclib）+NSAI与单独NSAI治疗HR+/HER2-早期乳腺癌患者（包括N0患者）复发风险增加的情况，显示出具有统计学意义的iDFS获益。本次更新报告了N0亚组患者的基线特征、疗效和安全性。瑞波西利属于一种被称为小分子抑制剂的靶向治疗，它专门针对CDK4和CDK6蛋白。NATALEE研究中有超过四分之一的患者为N0，该临床研究更新数据证明，与单独使用NSAI相比，瑞波西利使N0亚组患者的iDFS、DDFS和DRFS均显著改善，且安全性与ITT人群一致，为这部分患者治疗提供更多参考数据。展望未来，瑞波西利由于出色的疗效和良好的安全性，将推动CDK4/6抑制剂在HR+/HER2-乳腺癌中的治疗前移。潘飞博士选题具有极好的临床视角和价值，解读思路清晰，逻辑性强，解读过程中体现了对临床试验研究终点的把握。
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