湖南省肿瘤医院乳腺内科
北京协和医学院/中国医学科学院肿瘤医院博士
湖南省乳腺癌单病种质控小组 秘书
北京健康促进会肿瘤心脏病学专家委员会委员
2022年获华夏医学科技二等奖
Cancer Innovation、The Innovation杂志青年编委
Ebiomedicine、BMC Medicine、Heliyon等多家杂志审稿人
已发表各类学术文章40余篇，其中以第一/共同第一身份发表各类学术文章22篇，包括SCI 文章13篇，累计影响因子70.3分（2022年）。参编《临床肿瘤内科手册（第7版）》、《肿瘤心脏病学》、《乳腺癌典型病例集锦》等著作4部，获得国家发明专利授权3项。主持湖南省自然青年在内的基金2项。
ASCO2024解读文献
Abstract LBA 1004
SACI IO HR+：
A randomized phase II trial of sacituzumab govitecanwith or without pembrolizumab in patients with metastatic hormone receptor-positive/HER2-negative breast cancer
SACI-IO HR+：戈沙妥珠单抗单药或联合帕博利珠单抗治疗激素受体阳性HER2阴性转移性乳腺癌患者的一项随机II期研究
摘要
背景
戈沙妥珠单抗（SG）是一种靶向TROP2，以拓扑异构酶I抑制剂SN-38作为有效载荷的抗体偶联药物（ADC），已被批准用于既往接受过治疗的三阴性或激素受体阳性/HER2阴性（HR+/HER2-）转移性乳腺癌（MBC）。SN-38诱导的双链DNA断裂可激活cGAS-STING，刺激I型IFN的产生和T细胞的募集；而SN-38能上调MHC-I类分子和PD-L1的表达，增强细胞毒性T细胞的效应功能，并耗竭调节性T细胞。为了评估SG与帕博利珠单抗是否具有协同作用，我们进行了一项开放标签的随机对照II期研究，比较SG单药或联合帕博利珠单抗在HR+/HER2-转移性乳腺癌中的作用（NCT04448886）。
方法
符合条件入组的的患者均为不可手术切除的局部晚期或转移性HR阳性（ER≧1%和/或PR≧1%）、HER2阴性乳腺癌。患者在晚期阶段需接受至少1线内分泌治疗以及0-1线化疗。脑转移患者如果已完成局部治疗且在研究治疗前停用类固醇超过7天同样允许入组。既往接受过拓扑异构酶I抑制剂为载药的ADC、伊立替康或PD-1/L1抑制剂治疗的患者不允许入组。患者按1:1随机分配到A组[SG 10mg/kg IV（D1、D8）+帕博利珠单抗200mg IV（D1），21天周期]或B组（SG单药）。主要终点是无进展生存期（PFS）；次要终点包括PD-L1阳性人群（22C3 CPS≧1）的PFS、总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）和安全性。患者入组基线和治疗中将进行活检用于相关性分析。本次初步分析的数据锁定日期为2024年1月12日。
SACI-IO HR+研究设计
结果
在2021年3月至2024年1月期间，共有110例患者入组；104例患者（52例A组；52例B组）接受研究治疗并纳入分析。中位年龄为57岁（范围：27-81）；102名患者（98.1%）为女性。80名患者（76.9%）在晚期阶段曾接受过CDK4/6抑制剂治疗；58名患者（55.8%）晚期阶段未接受过化疗，46名患者（44.2%）晚期阶段接受过1线化疗。在中位随访时间为9.2月时，A组患者的中位PFS为8.4个月，B组患者的中位PFS为6.2个月（HR=0.76，95%CI：0.47-1.23，对数秩检验p=0.26）；ORR分别为21.2%和17.3%。OS数据尚不成熟，截至目前只有26例事件，OS分别为16.9个月和17.1个月（HR=0.65，95%CI：0.30-1.41，对数秩检验p=0.28）。A组最常见的与治疗相关的毒性反应（≥G2级）为中性粒细胞减少症（67.3%）、疲劳（36.5%）、脱发（36.5%）、贫血（32.7%）、白细胞减少症（26.9%）、腹泻（21.2%）和恶心（21.2%）；B组最常见的是中性粒细胞减少症（59.6%）、脱发（38.5%）、腹泻（34.6%）、恶心（32.7%）、疲劳（32.7%）和贫血（21.2%）。
结论
在本次初步分析的时间点上，帕博利珠单抗联合SG用于未经选择的HR+/HER2- MBC患者显示出在PFS方面的非显著性改善趋势。最终的PFS和OS数据以及基于TROP2和PD-L1表达的进一步的探索性分析的结果在ASCO会议上正式报告（这部分结果展示在解读中）。
解读
乳腺癌是全球女性癌症相关死亡的主要原因之一。在所有乳腺癌患者中，约70%为HR+/HER2-类型。虽然这类乳腺癌的治疗已取得重大进展，但庞大的患者群体仍带来了大量的未被满足的治疗需求。SACI-IO HR+研究是在激素受体阳性乳腺癌人群中的首个戈沙妥珠单抗联合帕博利珠单抗的临床研究，翻开了乳腺癌TROP2 ADC联合免疫治疗的新篇章。
SACI-IO HR+研究的背景
戈沙妥珠单抗（sacituzumab govitecan，SG）作为一种创新药物，由Trop-2单克隆抗体与伊立替康的活性代谢产物SN-38经可水解的CL2A连接子偶联而成。该药物能够发挥旁观者效应，对异质性抗原表达肿瘤展现出显著的杀伤作用，显示出其强大的治疗潜力。在Ⅲ期ASCENT研究的首次亮相中，戈沙妥珠单抗在三阴性乳腺癌（TNBC）的治疗中取得了令人瞩目的成果。相较于医生选择的化疗方案（TPC），SG能够显著改善患者的PFS和OS，从而奠定了其在TNBC治疗领域的重要地位。此外，Ⅲ期TROPiCS-02针对晚期经治的HR+/HER2-乳腺癌患者展开研究，在已接受过2-4线化疗的患者群体中，SG同样展现出了显著的治疗效果，有效延长了患者的PFS和总生存期OS，进一步拓展了戈沙妥珠单抗的适用人群。鉴于戈沙妥珠单抗在HER2-晚期乳腺癌中的不错表现，其在国内外已经获得晚期TNBC二线治疗的适应症批准。近期，美国食品药品监督管理局（FDA）更是批准了SG用于接受过内分泌治疗且已接受过至少2线针对转移性疾病全身治疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，进一步拓宽了其临床应用范围。
帕博利珠单抗作为一种针对PD-1的单克隆抗体，通过有效阻断PD-1，显著增强了免疫系统对乳腺癌细胞的免疫应答能力，从而实现了对乳腺癌细胞的杀伤作用。尽管免疫治疗在乳腺癌领域的研究历程充满曲折，但帕博利珠单抗在乳腺癌领域的研究却呈现“步步为营”的态势。随着首个III期临床研究KEYNOTE-355以及KEYNOTE-522的相继公布，帕博利珠单抗联合化疗一线治疗以及新辅助治疗TNBC的有效性和安全性得到了充分验证，为其在TNBC领域的应用奠定了坚实基础。此外，在激素受体阳性乳腺癌患者群体中，Keynote-756和CheckMate7FL研究也证实了新辅助治疗中加入免疫检查点抑制剂能够显著提升病理完全缓解率，成功斩获阳性结果。
虽然戈沙妥珠单抗以及帕博利珠单抗在TNBC中已经占据了一席之地，但是从我们临床实际使用经验上来看，疗效还是差强人意。因此，思考如何进一步提高两者的疗效以及探索“高效低毒”的联合治疗方案就是自然而然的事情。有研究表明，戈沙妥珠单抗的载药SN-38可以增强细胞毒性T细胞的效应功能，并耗竭调节性T细胞，起到激活免疫的效果。因此有理由推测SG与PD-1抑制剂帕博利珠单抗可能可以通过DNA损伤介导的T细胞募集和T细胞效应功能的恢复来发挥协同作用，从而提高SG在HR+/HER2-晚期乳腺癌中的疗效。实际上，在非小细胞肺癌领域的多中心II期EVOKE-02研究中同样探索了SG联合帕博利珠单抗的疗效，该研究的更新数据在本届ASCO大会上也得到公布，进一步证实了该组合方式的良好疗效及安全性。
在这样的背景下，SACI-IO HR+研究作为首个以拓扑异构酶1抑制剂作为载药的ADC联合免疫检查点抑制剂治疗乳腺癌患者的随机对照研究吸引了很多人的目光。
二、SACI-IO HR+研究的阴性结果的思考
经过对摘要的分析，我们发现当中位随访时间为9.2个月时，两组的中位PFS分别为8.4个月和6.2个月，差异没有统计学意义（p=0.26）；OS数据分别为16.9个月和17.1个月，尽管HR为0.65，但差异同样未达到统计学显著性（p=0.28）。在6月1日在大会公布的最新数据中，当中位随访时间延长至12.5个月时，两组的PFS分别为8.12个月和6.22个月（p=0.370），OS数据分别为18.52个月和17.96个月（p=0.213），两者同样保持了阴性结果。
摘要明确指出将在ASCO大会上口头汇报基于TROP2和PD-L1表达的探索性分析结果。根据大会所公布的数据，对于PD-L1阳性（CPS≧10）的患者群体，A组的中位PFS为11.05个月，相较于B组的6.68个月，显示出了明显的延长趋势（HR 0.62，95%CI 0.29-1.36，对数秩检验p=0.23）。同时，A组的中位OS为18.52个月，亦长于B组的12.50个月（HR 0.61，95%CI 0.18-2.04，对数秩检验p=0.42）。对于PD-L1阴性（CPS<10）的患者，A组的中位PFS为5.36个月，与B组的5.07个月相近（HR 1.06，95%CI 0.59-1.90，对数秩检验p=0.84），而A组的中位OS为16.55个月，甚至略短于B组的18.03个月（HR 0.68，95%CI 0.29-1.59，对数秩检验p=0.38）。从数据中可以看出，SG联合帕博利珠单抗的治疗方案在PD-L1表达阳性的人群中获得了4.4个月PFS的延长，以及6.0个月OS的延长，尽管同样未达到统计学显著性差异，但PD-L1阳性患者在该治疗方案中的潜在获益已初步显现，这一发现对于未来的临床研究和治疗策略的制定具有重要意义，值得进一步关注和深入探讨。
三、SACI-IO HR+研究的临床价值探讨以及展望
在SACI-IO HR+的研究团队试图将“倚天剑”和“屠龙刀”合璧共击乳腺癌，尽管想法美好，却只收获了获益的趋势，并无统计学意义，让人扼腕。这确实也提醒我们，正所谓“欲速则不达”，对于激素受体阳性的乳腺癌患者，治疗不能操之过急，“循序渐进”“细水长流”的治疗策略可能更适合这部分患者。
当然这个结果是本研究数据的初次分析，未来不排除有翻盘的可能，特别是在PD-L1阳性的人群中。需要注意的是，本研究是研究者发起的II期研究，样本规模有限，因此在对预设亚组（PD-L1阳性人群）的疗效评估方面存在一定的局限性。目前，OS数据成熟度仅为34%，尚需持续进行随访观察。这一研究结果的公布，提示我们未来可能需要在PD-L1阳性（甚至是高表达）的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中进一步探索SG联合帕博利珠单抗的疗效与安全性方面的表现。同时，探索更多与疗效预测相关的生物标记物也显得尤为迫切和重要。
从安全性数据的角度分析，联合用药在总体上并未显示出新的需要特别关注的安全性特征。这意味着两药联合使用的安全性已经得到了初步验证，为后续的研究和临床应用提供了前提保障。
其实除了本研究之外，还有数个ADC药物联合PD-1/L1抑制剂的研究正在进行，比如SG就有新辅助治疗阶段的II期NeoSTAR（SG±免疫）研究、辅助治疗阶段的III期ASCENT-05（SG+免疫）研究、晚期一线的ASCENT-05（SG+免疫）等研究；Dato-DXd有新辅助治疗阶段的III期TROPION-Breast 04（新辅助Dato-DXd+免疫序贯辅助免疫）、辅助强化的III期TROPION-Breast 03研究（新辅助后non-pCR，Dato-DXd±免疫）、晚期的Ib/II期BEGONIA研究（Dato-DXd+免疫）；国产明星产品SKB264也有晚期一线布局的II期SKB264±PD-L1抑制剂KL-A167的研究（NCT05445908）。可以预见，更多的TROP-2 ADC联合免疫治疗的临床试验结果将会陆续公布，“倚天”“屠龙”重现江湖的日子应该不会久远，值得持续期待。
谢宁教授—湖南省肿瘤医院
刘斌亮博士对ASCO大会上SACI-IO HR+试验的摘要翻译准确，同时也结合大会的更新数据以及探索性分析的结果进行了点评，在解读中加入了其他ADC联合免疫抑制剂在不同阶段的研究结果，内容全面深刻，涵盖了该研究的背景、研究结果的思考以及临床价值的探讨。SG与PD-1抑制剂从机制上来看有潜在的协同效应，但是从本次大会公布的初步分析结果来看，两药联合并没有发挥出预想的疗效——在SG基础上加用帕博利珠单抗后，未筛选的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者并未显示出具有统计学意义的PFS获益。虽然本次初步分析呈现阴性结果，但这项研究的设计和结果为未来的研究提供了重要的信息。刘斌亮博士也指出，该研究结果支持对于HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，PD-L1阳性或者CPS评分可能仍然是帕博利珠单抗获益的生物标记物，即便是联合戈沙妥珠单抗也不例外。未来我们还需要等待更长时间随访的数据更新，并根据ADC的特点（有效载荷、靶点等）进一步探索其他可能的疗效生物标记物。
这篇摘要的解读由浅入深、具备发散思维的思考更能体现临床试验的背后价值。正可谓举一反三、“一叶知秋”。ADC药物与免疫治疗的珠联璧合在未来必将引得万众瞩目，倚天屠龙的强强联合有望江湖再会。
【温馨提示】：如果您觉得刘斌亮医生解读的好，请在下方为他点赞并将文章分享给更多的同道！当然，您也可以在下方留下您的个人见解哦！
苏公网安备32059002004080号
