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【35under35】陈嫱博士：Vibostolimab联合帕博利珠单抗（vibo/pembro）治疗经治的的晚期错配修复缺陷（dMMR）子宫内膜癌：2期KEYVIBE-005研究队列B1的结果

06月10日

作者：陈嫱

医院：暨南大学附属第一医院

第八届“35under35”报名已正式结束，数百位青年肿瘤医生将继续参与后续的一系列学术活动，展示青年医生的风采！第一轮为ASCO摘要解读，候选人在2024 ASCO口头报告专题中自由选择一份进行点评，现进行集中展示，供各位品评！如您喜欢，请不吝点赞或分享，让更多的医生同道看到！同时，您也可以在下方发表您的见解哦！

陈嫱

肿瘤学博士医师

暨南大学附属第一医院肿瘤科（含放疗科）医师
广东省精准医学应用学会分会委员
广东省免疫学会会员
中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会肿瘤多学科诊断学组（MDD）成员
广东省抗癌协会专业会员
中国抗癌协会肿瘤标志物专业委员会会员及联络员
近3年主持中央高校青年基金1项，参与国家级、省级科学基金，以第一作者在Journal of Oncology、Frontiers in Medicine等期刊上发表sci论文
Cell Transplantation (IF 4.064）等期刊审稿人

ASCO2024解读文献

Abstract 5502

Vibostolimab coformulated with pembrolizumab (vibo/pembro) for previously treated advanced mismatch repair–deficient (dMMR) endometrial cancer: Results from cohort B1 of the phase 2 KEYVIBE-005 study

Vibostolimab联合帕博利珠单抗（vibo/pembro）治疗经治的的晚期错配修复缺陷（dMMR）子宫内膜癌：2期KEYVIBE-005研究队列B1的结果

摘要

背景

一线化疗失败后，晚期子宫内膜癌的治疗选择有限。在KEYNOTE-158研究中，帕博利珠单抗在既往接受过治疗的晚期MSI-H/dMMR子宫内膜癌患者中，表现出持久的抗肿瘤活性（ORR，48%；中位DOR，未达到[NR]；中位PFS，13.1个月；中位OS，NR）和可接受的安全性。免疫检查点TIGIT和PD-L1在包括子宫内膜癌在内的多个癌种中上调，并且在dMMR肿瘤中高度共表达，这表明双重TIGIT/PD-（L）1阻断可能是晚期dMMR子宫内膜癌的有效治疗方法。本项研究提供了源于开放标签、2期KEYVIBE-005研究（NCT05007106）B1队列的数据，该研究评估了既往接受过治疗的晚期dMMR子宫内膜癌患者中的vibo/帕博利珠单抗（抗TIGIT/抗PD-1）联合治疗的有效性与安全性。

方法

符合条件的患者，年龄≥18岁，出现疾病进展的晚期dMMR子宫内膜癌，接受过1次含铂化疗方案（如果在[新]辅助治疗中接受过1程，则≤2线），既往未接受过抗PD-（L）1治疗，且ECOG PS评分为0或1。患者接受vibo 200 mg与帕博利珠单抗200 mg Q3W联合治疗，治疗时间≤35个周期（2年）。主要研究终点是研究者根据RECIST v1.1评估的ORR。次要终点包括研究者根据RECIST v1.1评估的DOR和PFS、OS和安全性。

结果

共纳入40名患者。中位年龄为63岁，60%的患者ECOG PS评分为1；31名患者既往接受过一线治疗，9名患者既往接受过≥二线治疗。从第一次治疗到数据截止（2023年10月24日）的中位时间为17.2个月（范围，7.7-23.4）。在数据截止时，23名患者已经停止治疗，17名患者正在接受治疗。客观缓解率（ORR）为65%（n=26；95%CI，48-79）；5例（13%）完全缓解，21例（53%）部分缓解。中位持续缓解时间（DOR）为13.7个月（95%CI，12.7-NR），基于Kaplan-Meier方法的数据审查，其中75%的治疗应答者缓解超过12个月。中位PFS为15.0个月（95%CI，8.1-15.6），12个月PFS率为58%。中位OS为NR（95%CI，16.1-NR），12个月OS率为82%。38例（95%）发生了治疗相关的不良事件（AEs）。14例（35%）发生了3级或4级治疗相关的AEs，其中最常见的是关节炎（5%）和斑丘疹（5%）。9例（23%）因治疗相关的AE而停止治疗。21例（53%）发生了任何级别的免疫介导的AEs或输液反应，7例（18%）发生了3级或4级不良反应。没有发生因治疗相关AEs、免疫介导的AEs或输液反应的死亡病例。

结论

在既往接受过治疗的晚期dMMR子宫内膜癌患者中，Vibo/帕博利珠单抗联合治疗表现出持久的抗肿瘤活性和可控的安全性。

解读

MSI-H/ dMMR在CRC（15%~20% ）和子宫内膜癌（25%~30% ）等多种人类实体瘤中存在^[1]。分子遗传学特征系基因组不稳定性，表现为MSI-H 和频发体细胞突变。因此，MSI-H/ dMMR肿瘤具有更好的免疫原性从而诱导T 淋巴细胞浸润，理论上很大可能从帕博利珠单抗等免疫检查点抑制剂的治疗中获益。

KEYNOTE-158研究显示，帕博利珠单抗在既往接受治疗的MSI-H/dMMR晚期实体瘤患者中表现出持久的抗肿瘤活性。后续临床研究再次证实了帕博利珠单抗在MSI-H/dMMR子宫内膜癌等非结直肠癌中的疗效、安全性和耐受性^[2]。

Vibostolimab是一款人源化单克隆抗体，可通过阻断TIGIT受体与其配体（CD112和CD155）结合来恢复抗肿瘤活性，从而激活T淋巴细胞消灭肿瘤细胞。TIGIT发现的时间较短，是一个比较新的分子，属于具有免疫抑制功能的细胞表面蛋白，TIGIT的全称是T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白（T cell immune receptor with Ig and ITIM domains）。

TIGIT作为共抑制受体，与PD-1/L1类似，发挥免疫“刹车”作用。研究表明，TIGIT主要在一部分T细胞亚群和NK细胞上表达，目前已经发现TIGIT可以与CD155、CD112、CD113相互作用，其中尤以与TIGIT-CD155作用最强。并且，CD155和CD112在许多恶性肿瘤，如结直肠癌、黑色素瘤表面高表达。因此，当肿瘤表面高表达的CD155与NK、T细胞表面的TIGIT结合时，细胞对肿瘤细胞的杀伤作用就会被抑制。另一方面，NK细胞中仅有少部分表达PD-1或CTLA-4，大部分表达TIGIT，所以针对TIGIT的抗体治疗不仅能够重新活化T细胞，还有可能通过逆转NK细胞的耗竭，延缓肿瘤的生长速度，弥补现有疗法的不足之处^[3]。

本研究2期KEYVIBE-005研究队列B1探索了双免/靶免联合这一热点在既往接受治疗的MSI-H/dMMR晚期子宫内膜癌患者中的应用价值，并解答双免联合是否会显著增加3-4级治疗相关不良事件的疑率。发现Vibo/帕博利珠单抗联合治疗表现出一定的抗肿瘤疗效和可控的安全性。主要研究终点是ORR，对于dMMR/MSI-H 子宫内膜癌，约65%的病例能从Vibo/帕博利珠单抗联合治疗中获益，其中75%的治疗应答者缓解超过12个月。发生了3级或4级治疗相关的AEs为14例（35%），毒副反应在可控区间。

为进一步提高疗效，在患者顺应性好、毒副作用可耐受的前提下，MSI/MMR 精准检测水平是亟需解决的问题，通过检测MMR 基因突变、hMLH1 启动子甲基化、肿瘤突变负荷、PD-L1 蛋白表达等精准筛选获益，也许有助于子宫内膜癌的进一步精准免疫治疗。

指导老师点评

徐萌教授、陆元志教授—暨南大学附属第一医院

本研究提示联合双免疫治疗在dMMR子宫内膜样腺癌中取得可喜效果且毒副反应可控，但仍需要进一步扩大入组人群观察疗效。鉴于影响免疫治疗疗效的因素较多，目前免疫治疗获益人群标志物仍较为局限，加上肿瘤免疫微环境变化较为复杂，因此在评估常规的标志物如TMB和MSI状态及PD-L1表达水平的同时，需扩大组学biomarkers检测，应关注肿瘤细胞自身驱动基因变异情况尤其是扩增基因改变等容易促进免疫抑制功能的基因变异。此外，需要关注肿瘤免疫过程关键步骤相关分子功能如抗原提呈及淋巴细胞激活机制完整性。未来需要综合分析子宫内膜癌驱动基因及免疫治疗疗效预测生物标记物，为子宫内膜癌患者分层提供精准的分子分型和诊疗依据，实现个体化双免治疗疗效最大化，并降低毒副作用。

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参考文献

[1] 中国临床肿瘤学会结直肠癌专家委员会，等. 结直肠癌及其他相关实体瘤微卫星不稳定性检测中国专家共识[J]. 实用肿瘤杂志. 2019; 34(5): 381-388.
[2] O'Malley DM, et al. J Clin Oncol. 2022;40(7):752-761
[3] Harjunpää H, Guillerey C. TIGIT as anemerging immune checkpoint. Clin Exp Immunol. 2020 May;200(2):108-119. doi: 10.1111/cei.13407.Epub 2019 Dec 25. PMID: 31828774; PMCID: PMC7160651.

责任编辑：肿瘤资讯-35under35班长