医师 肿瘤学硕士研究生
解放军总医院研究生院肿瘤学硕士研究生
主要工作摘要在2022年欧洲内科肿瘤学会(the European Society for Medical Oncology，ESMO)年会、中国肿瘤标志物学术大会上作为Poster展出
ASCO2024解读文献
Abstract 8547：
Intracranial outcomes of 1L selpercatinib in advanced RET fusion-positive NSCLC: LIBRETTO-431 study
LIBRETTO-431：Selpercatinib一线治疗晚期RET融合阳性非小细胞肺癌患者的颅内疗效研究
摘要
背景
Selpercatinib是一种高选择性RET抑制剂，具有良好颅内活性，已获批用于晚期RET融合阳性(RET+) 非小细胞肺癌（NSCLC）患者。对于RET+NSCLC患者，近一半会发生脑转移，预防及缓解脑转移至关重要。LIBRETTO-431是首个在特定基因组生物标志物的患者群体中比较靶向治疗与化疗/PD-1抑制剂的颅内有效性的研究。
方法
LIBRETTO-431（NCT04194944）是一项开放标签、随机对照的III期研究，旨在对比Selpercatinib单药与培美曲塞+顺铂/卡铂±PD-1抑制剂帕博利珠单抗一线治疗RET+晚期或转移性NSCLC的疗效与安全性。如先前报道，该研究在预计的中期分析中，通过盲法独立中心审查（BICR）达到了其主要终点无进展生存期（PFS）。颅内评价包括为经BICR及RECIST 1.1评估的中枢系统（CNS）和非CNS疾病进展（PD）、颅内PFS和缓解程度。符合条件的患者需经颅脑影像确诊为脑转移且有颅内可测量病灶，并在基线及随访期间进行至少一次颅内影像评估。随后随机分配，对照组（CNS-pembr）为接受帕博利珠单抗治疗人群。最后统计颅内不良事件，评估该药颅内安全性。
结果
在261例患者中，192例符合颅内可评估病灶的纳入条件，其中Selpercatinib组：120例，对照组：72例。两组基线特征上基本均衡，但Selpercatinib组具有经BICR评估后相对较低的脑转移（21% vs 25%）以及CNS放疗（6% vs 10%）的比例。Selpercatinib通过降低12个月的CNS PD累积发生率（CIR），证明了无论患者是否有脑转移，均能延缓CNS PD及非CNS PD的发生（见表格）。在基线时具有可测量脑转移病灶的患者群体中（n=29），根据RECIST 1.1标准评估，Selpercatinib与对照组的中位至颅内缓解时间（TICR）相当（1.4个月[范围：1.2-2.9] vs.1.6个月[范围：1.2-2.9]）。但据报道，Selpercatinib组的颅内客观缓解率（ORR）更高（82% vs.58%），且缓解的持续时间更长（12个月的持续客观缓解率（DOR）：76% vs.63%）。在接受Selpercatinib治疗的患者中，未接受过CNS放疗的患者颅内缓解率为93%（14/15），高于接受过CNS放疗的患者（50%，3/6）。
结论
Selpercatinib延缓了晚期RET+NSCLC患者颅内肿瘤进展，无论是否有基线脑转移，其颅内缓解率均优于化疗联合帕博利珠单抗。LIBRETTO-431研究首次证实了在特定基因组生物标志物的NSCLC群体中，靶向治疗的颅内疗效，优于铂类化疗（联合或不联合帕博利珠单抗）。综上进一步夯实Selpercatinib作为晚期RET+NSCLC患者首选一线治疗方案的证据。
表. 12个月的疾病进展累积发生率
CIR. cumulative incidence rate: 累积发生率；Pts. Patients：患者； CIR. cumulative incidence rate ：累积发生率；HR. Hazard Ratio：风险比；CNS. central nervous system：中枢神经系统； PD. Progressive Disease： 疾病进展。
解读
罕见驱动靶点——RET基因融合在非小细胞肺癌中的治疗进展
转染重排(RET)基因于1985年首次发现[1]，是一种在转染过程中发生重排或融合而形成的原癌基因[2]。目前发现RET基因的异常激活与多种肿瘤的发生和发展有着密切的联系[3,4]，是一种新型原癌驱动基因[5]。RET基因与融合伴侣基因（KIF5B‐RET、CCDC6‐RET、NCOA4‐RET）的重现性重排主要见于非小细胞肺癌（NSCLC）[6,7]。
在特异性RET抑制剂出现前，针对RET融合阳性（RET+）NSCLC患者的治疗手段较为有限且缺乏特异性，主要一线治疗方案为含铂类联合培美曲塞化疗，几乎与驱动基因阴性的NSCLC患者一致。一项多中心回顾性研究显示，以化疗为基础的综合一线治疗PFS为5.2~9.2个月，二线治疗PFS为2.8~4.9个月[8] 。将RET+NSCLC患者纳入免疫治疗仍处于探索阶段，研究发现，RET+NSCLC患者采用PD-1/PD-L1治疗的中位PFS为2.1~4.2个月，客观缓解率（ORR）仅为6.3%~37.5%，对于PD-1/PD-L1治疗的应答率较低[9,10]，这可能是由于PD-L1的表达率差异很大(为0~70%)[11]。最新研究发现，RET+NSCLC患者的PD-L1表达明显高于阴性患者[12]。因此，后续需要加大样本量进一步探索免疫治疗的获益人群。
过去10年中，RET+NSCLC患者的治疗已经从单纯化疗发展到多激酶抑制剂(multi-kinase inhibitors，MKIs)再到选择性RET-TKIs。多靶点抑制剂并未起到理想的高效、低毒精准靶向治疗作用而限制了其临床应用。一项RET+NSCLC应用MKIs的Ⅱ期临床研究显示，患者不良反应发生率高达96.2%，且73%的患者由于治疗相关不良事件(TRAEs)需药物减量[13]。2017年Journal of Clinical Oncology归纳了多靶点抑制剂的疗效，发现其中位持续缓解时间仅为1.8个月，中位PFS仅为2.3个月，中位总生存期(OS)仅为6.8个月[14]。
普拉替尼(Pralsetinib，BLU-667) [15]、塞普替尼(Selpercatinib，LOXO-292)[16]作为治疗RET的选择性TKIs相继于2020年9月和2020年5月获得美国FDA批准上市。基于ARROW的临床研究发现，普拉替尼在RET+NSCLC中具有广泛和持久的抗癌活性，国内人群的数据基本与全球试验数据一致[17]，且该药于2021年3月在国内获批上市。LIBRETTO⁃001研究发现，塞普替尼初治患者(n=39)的ORR为85%，中位PFS为18.4个月[18]。LIBRETTO-321研究发现，塞普替尼治疗国内晚期RET+NSCLC患者，可获得与LIBRETTO-001全球数据相一致的疗效和安全性[19]，且该药于2022年10月在国内获批上市。与此同时，今年ASCO公布首款国产的选择性RET抑制剂——SY-5007，同样展现出对晚期RET+NSCLC的良好的疗效和安全性。基于特异性RET抑制剂的精准研发，使RET融合突变成为有药可及的治疗靶点，改变了目前RET+NSCLC的临床实践。
脑转移预后极差，仍有巨大未被满足的临床需求
肺癌患者发生脑转移后，预后通常不佳。美国SEER数据库的统计显示，脑转移肺癌患者的中位总生存期（OS）普遍低于6个月，65岁及以上患者的中位OS更是不足4个月[20]。在RET+NSCLC患者中，将近一半RET+NSCLC会出现脑转移[21]。由于血脑屏障及血液-肿瘤屏障的存在，化疗药物难以到达脑部，无法到达有效治疗浓度，使得脑转移患者极少可从系统治疗中获益，而MKI的颅内疗效亦不尽人意，伴颅内进展的RET+NSCLC患者中位PFS为2.1个月[21]。另外，尽管脑转移中脑膜转移的发生率相对更低，但这部分患者的预后更差，中位OS为2-4个月[20]。针对伴有脑转移的患者，尤其是脑转移发生率更高的RET+NSCLC患者，临床亟需更好的治疗方案，帮助患者改善生存预后。
新型高效选择性RET-TKI克服脑转移难题，疗效显著、夯实一线用药证据
相比之下，新型药物（如 LOXO-292 、 BLU-667及SY-5007）不仅具有高度选择性，而且对血脑屏障的穿透性更好，从而具有良好的颅内活性。LIBRETTO-431研究结果提示，塞普替尼一线治疗RET+NSCLC患者，基线脑转移患者颅内ORR高达82%，与既往研究结果一致，表明塞普替尼对中枢神经系统转移实现有效缓解，12个月的持续DOR为76%[18]。普拉替尼在10例颅内疗效可评估的患者中，颅内ORR达70%，颅内中位缓解持续时间尚未达到，6个月颅内DOR率80%，12个月颅内DOR率53%[22]。SY-5007公布的数据显示在10例基线有颅内靶病灶患者中，颅内ORR和DCR分别为80.0%和100%。除此之外，关于颅内进展时间的数据也表明，塞普替尼可以预防或延缓脑转移的发生，本次ASCO公布塞普替尼降低12个月的中枢神经系统 PD累积发生率，中位至颅内缓解时间1.4个月，新型高效选择性RET-TKI克服脑转移难题，疗效显著，进一步夯实其作为晚期RET+NSCLC患者首选一线治疗方案的证据。
RET基因融合阳性非小细胞肺癌患者局部放疗联合全身治疗引发思考
在接受塞普替尼治疗的患者中，未接受过CNS放疗的患者颅内缓解率为93%（14/15），高于接受过CNS放疗的患者（50%，3/6），进一步证明新型高效选择性RET-TKI的颅内获益，但亦带来几点思考。
晚期NSCLC中较为常见的颅内寡转移，是放疗联合系统性治疗探索的主要领域之一，但目前尚缺乏晚期RET+NSCLC患者局部放疗联合RET-TKI的研究。因此，有必要回顾既往EGFR-TKI药物与放疗联合治疗的研究经验，以及探讨联合治疗的模式和时机问题等解决策略。当前的研究表明（如Ⅲ期RTOG 0320、ATOM等研究），对于携带EGFR+NSCLC脑转移患者，采取先进行脑部放疗再序贯使用 EGFR-TKI的治疗策略，相比在EGFR-TKI治疗失败后再进行脑部放疗，可能带来更佳的疗效和生活质量[23–25]。
此外，对于适宜的患者群体，考虑使用立体定向放射治疗（SRS）序贯EGFR-TKI治疗，旨在避免或至少延缓全脑放疗（WBRT）的使用，以减少其可能导致的严重神经认知功能损害。尽管第一代和第二代EGFR-TKI显示出较高的有效率和较低的严重不良事件，但它们目前还不能完全取代脑部放疗在NSCLC脑转移治疗中的地位。第三代EGFR-TKI，目前仍缺乏其与放疗联合的研究，因其在颅内病灶控制和治疗有效性方面的显著优势，有可能改变当前NSCLC脑转移治疗中脑部放疗的主导地位。
EGFR-TKI靶向治疗和放疗的联合使用在肿瘤治疗中已显示出潜力，其经验是否可以推广到RET、ROS1及MET等罕见驱动基因突变的患者群体中，是一个值得进一步研究的问题。未来的研究方向可能包括：联合治疗的时机，确定放疗与RET-TKI联合治疗的最佳时机，以及如何根据患者的疾病进展和响应情况调整治疗策略；个体化治疗策略，基于患者的基因突变特征、疾病阶段和既往治疗历史，制定个性化的联合治疗方案；长期疗效与安全性，评估长期应用RET-TKI与放疗联合治疗的疗效和安全性，包括潜在的累积毒性和迟发性副作用；生物标志物的研究，探索可以预测放疗与RET-TKI联合治疗反应的生物标志物，以指导临床治疗决策；新型联合治疗方案的开发，研究新型联合治疗方案，如RET-TKI与不同放疗技术（如立体定向放疗）的结合，以及与其他系统性治疗（如免疫治疗）的协同效应。通过这些研究方向，可以为RET+NSCLC患者提供更为精准和有效的治疗选择，改善患者的预后和生活质量。
安全可控
既往LIBRETTO-431数据显示，接受塞普替尼治疗的患者安全可控，未见新发不良事件，本次期待其进一步颅内安全性数据的公布，除此之外，2024年5月29日，FDA加速批准塞普替尼用于两岁及以上儿童患者，塞普替尼此次加速获批是基于 1/2 期LIBRETTO-121研究（NCT03899792）[26]，其可控安全性给患者带来更多的生存获益。
胡毅教授—中国人民解放军总医院
这篇解读为我们提供了一个全面而深入的视角，涵盖了RET基因融合突变在非小细胞肺癌（NSCLC）治疗中的进展。从RET基因的发现讲起，它不仅为理解RET在NSCLC中的作用奠定了坚实的基础，而且突出了RET融合作为治疗靶点的重要性，这种历史背景的阐述对于理解当前治疗手段的发展至关重要。随着治疗手段的演进，从传统的化疗到多激酶抑制剂，再到选择性RET-TKIs的发展，我们看到了治疗策略的逐步优化，这一演进反映了医学界对RET+ NSCLC认识的深化和治疗方法的不断创新。特别是LIBRETTO-431等研究，不仅提供了可靠的数据支持，而且为RET+ NSCLC治疗的未来指明了方向。普拉替尼和塞普替尼的介绍，突出了它们在治疗RET+ NSCLC中的突破性进展，尤其是在脑转移这一关键因素上的潜在影响，脑转移对NSCLC患者预后的影响至关重要，因此这些药物的进展具有重大意义。未来研究方向的提出，包括联合治疗策略、个体化治疗、长期疗效与安全性评估等，为该领域的科研工作提供了宝贵的见解，这些研究方向不仅有助于提高治疗效果，还可能改善患者的生活质量，这对于推动RET+ NSCLC治疗领域的发展具有重要意义。解读特别强调塞普替尼在安全性方面的优势，这对于临床决策和患者管理至关重要，安全性始终是药物治疗中的一个核心考量，尤其是塞普替尼在儿童患者中的获批，这表明了对特殊患者群体的关注和治疗安全的重要性。此外，将EGFR-TKI与放疗联合治疗的经验扩展到RET、ROS1及MET等罕见驱动基因突变的患者群体中的思考，显示了跨领域学习的重要性，这种跨领域的思考有助于借鉴其他领域的成功经验，为RET+ NSCLC的治疗提供新的思路。
罕见不少，小众不小。尽管罕见靶点相比于EGFR、ALK等靶向而言确实小众，但由于患病人群基数大，因而人群也有一定的规模。所以一旦遇到此类患者，我们对治疗的选择、对药物使用的全程管理和对生命的全程呵护就显得愈发重要。综上所述，这篇解读通过连贯的历史背景介绍、治疗手段演变的梳理、临床研究的引用、未来研究方向的提出以及对安全性的强调，为我们提供了一个全面、深入且具有前瞻性的视角，不仅增进了我们对RET+ NSCLC治疗进展的理解，也为未来的研究和临床实践指明了方向。作为导师，我鼓励这种综合性的思考和分析方式，通过对现有数据的深入解读和对未来研究方向的探索，我们能够不断推动NSCLC治疗领域的发展，为患者带来更多希望。
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