浙江大学医学院附属第二医院肿瘤内科医师
近5年，已在《Cell Genomics》、《eClinicalMedicine》、《Gut microbes》等杂志发表10余篇SCI论文，其中第一作者（含共同）影响因子63。
主持浙江省自然科学基金1项、浙江省卫生健康委医药科技计划项目1项、希思科肿瘤研究项目1项，参与多项国家级课题。
ASCO2024解读文献
Abstract 3503：
Nivolumab (NIVO) plus ipilimumab (IPI) vs chemotherapy (chemo) as first-line (1L) treatment for microsatellite instability-high/mismatch repair- deficient (MSI-H/dMMR) metastatic colorectal cancer (mCRC): Expanded efficacy analysis from CheckMate 8HW.
纳武单抗(NIVO)联合伊匹单抗(IPI)对比化疗作为微卫星不稳定性高/错配修复缺陷(MSI-H/dMMR)转移性结直肠癌(mCRC)一线(1L)治疗：CheckMate 8HW研究的扩展疗效分析结果
摘要
背景
在随机3期CheckMate 8HW研究(NCT04008030)中，NIVO+IPI在初治的MSI-H/dMMR mCRC患者中表现出优于化疗的无进展生存期(PFS)。这里报告了NIVO +IPI对比一线化疗预设中期分析的扩展疗效分析结果。
方法
不可切除或mCRC并经地方实验室评估为MSI-H/dMMR的患者，接受不同治疗线，并按2:2:1随机分配至NIVO(240 mg)+IPI(1 mg/kg)Q3W组(持续4次，然后使用NIVO 480 mg Q4W)、NIVO(240 mg)Q2W组(持续6次，然后NIVO 480 mg Q4W)或化疗+/-靶向治疗组；治疗持续直至疾病进展或出现不可接受的毒性(所有组)或长达2年(NIVO+/-IPI组)。对于接受化疗的患者，经盲态独立中心审查(BICR)评估后进展的，允许交叉至NIVO+IPI组。双重主要终点是在中心实验室确认的MSI-H/dMMR mCRC患者中，根据RECIST v1.1标准、经BICR评估的NIVO+IPI与一线化疗以及NIVO+IPI与NIVO(所有治疗线数)的PFS(按BICR计算)。PFS2的定义为：从随机分组到后续全身治疗后进展、第二次后续全身治疗开始或死亡的时间，这是本研究的一个关键探索性终点。
结果
在随机接受NIVO+IPI(n=202)或化疗(n=101)的303名患者中，NIVO+IPI组中的171名患者和化疗组中的84名患者经中心实验室确认为MSI-H/dMMR。在中位随访31.5个月(mo)时(范围6.1–48.4)，NIVO+IPI组的PFS显著优于化疗组(HR 0.21；97.91% CI 0.13–0.35；P，0.0001)。NIVO+IPI组和化疗组分别有20名(12%)和57名(68%)患者接受了后续全身治疗。在化疗组中，56例(67%)患者接受了后续免疫治疗（39例[46%]在研究中转用NIVO+IPI；17例[20%]接受了非研究免疫治疗）。在中位PFS2方面，NIVO+IPI组尚未达到(NR)，化疗组为29.9个月(HR 0.27；95% CI 0.17–0.44；表1)。在药物安全性方面，任何级别和3/4级治疗相关不良事件(TRAE)详见表1。NIVO+IPI组中有2名患者出现了与治疗相关的死亡。
结论
经中心实验室确认的MSI-H/dMMR mCRC患者的PFS2改善，说明后续治疗中，一线NIVO+IPI相对于化疗的临床获益仍得以维持。NIVO+IPI总体安全性良好，没有新的安全性事件发生。这些结果进一步支持NIVO+IPI作为MSI-H/dMMR mCRC患者的标准治疗的一线选择。临床试验信息：NCT04008030。
表1 Checkmate 8HW研究PFS时间和安全性数据
解读
dMMR/MSI-H晚期结直肠癌常规化疗效果差
结直肠癌是全球最常见的恶性肿瘤之一。据WHO估计，2020年全球约有190万例新发病例，是导致男性和女性癌症相关死亡的第二大原因[1]。当DNA复制过程中负责修复错配错误的蛋白质缺失或丧失功能时即会出现错配修复基因缺陷(dMMR)从而导致微卫星高度不稳定性(MSI-H)肿瘤。约有5-7%的转移性CRC患者存在dMMR或MSI-H表型，这部分患者通常较难从常规化疗中获益，而且预后通常较差，亟待开发更多的治疗手段来改善这部分患者的治疗困境。
免疫治疗打破dMMR/MSI-H晚期结直肠癌传统治疗瓶颈
Le等首次报道了KEYNOTE-016研究中帕博利珠单抗用于MSI-H/dMMR型mCRC后线治疗并获得良好的客观缓解率(ORR)。结果显示dMMR型mCRC患者中的ORR和无疾病进展生存(PFS)率分别为40%和78%，远高于pMMR型mCRC患者的0和11%[1]。KEYNOTE-016为代表的一系列研究陆续证明，包括结直肠癌在内的dMMR/MSI-H实体肿瘤呈现出更高水平的肿瘤新生抗原、肿瘤浸润淋巴细胞以及免疫检查点分子表达，这些特征使其对免疫检查点抑制剂治疗的反应更强。因此，免疫治疗可能是dMMR/MSI-H晚期肠癌突破治疗瓶颈、改善预后的曙光。
由此，2017年5月，帕博利珠单抗成为首个获FDA批准用于MSI-H“不分瘤种”的免疫药物。KEYNOTE-164研究中帕博利珠单抗单药治疗既往接受过二线及以上治疗的晚期结直肠dMMR/MSI-H癌症患者的ORR达到了33%，中位PFS为2.3个月，中位OS为31.4个月[2]，证明使用帕博利珠单抗治疗在既往接受过治疗的不可切除或转移性dMMR/MSI-H型结直肠癌患者中具有临床获益。
随后，国际多中心、开放标签、随机III期KEYNOTE-177研究发现，跟标准一线治疗(单纯化疗+/-靶向治疗)比较，帕博利珠单抗一线治疗给MSI-H型mCRC患者带来了显著的PFS改善(16.5个月 vs 8.2 个月，HR=0.60，P=0.0002)，降低40%的进展风险，帕博利珠单抗组的ORR达到43.1%，在亚洲人群中也得到了相似的结果[3]。基于此，FDA于2020年6月批准帕博利珠单抗用于dMMR/MSI-H型mCRC的一线治疗。
双免明显优于单免治疗
虽然，前述KEYNOTE-177表明不可切除或晚期dMMR/MSI-H型mCRC一线治疗的有效率可达40%左右，但仍有很大一部分患者无法获益或对免疫治疗原发耐药，是否可以进一步提高此类患者免疫治疗效果或是对免疫治疗逆转原发耐药呢？
CheckMate 142研究是一项多中心、开放、非随机、多个队列的II期研究，旨在评估纳武利尤单抗单药或纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗dMMR/MSI-H型 mCRC的疗效和安全性。最新的研究结果提示：中位随访时间为 47.4 个月(范围43.9-49.2个月)，ORR为50%(95% CI 36%至65%)，疾病控制率为70%(95% CI 55%至82%)，中位PFS为27.5个月(95% CI 5.3-43.7个月)，3年PFS率为38%，中位总生存期未达到(95% CI 17.2 个月至无法估计)，3年总生存率为56%[4]，证明双免治疗可能比单药免疫治疗更能有效的提高疗效。由此说明，通过双免可能逆转单免“耐药局势”。
虽非头对头比较，但双药免疫治疗较单药免疫的疗效有优势。尽管双免较单免在近期缓解率上可能带来更多获益，但是否伴随着更多的安全事件，是否能转化为OS的获益？目前正在开展的探索单免疫、双免疫、化疗在一线治疗优劣的随机III期CheckMate 8HW 研究，或许能为我们带来答案。2023年ASCO公布的初步结果显示：双免联合治疗组和化疗组的PFS HR为0.21，这意味着与化疗相比，双免联合治疗组患者的疾病进展风险降低了79%。今年ASCO会议上更新的经集中确认的dMMR/MSI-H mCRC患者的PFS2改善，说明后续治疗中，一线NIVO+IPI相对于化疗的临床获益仍得以维持。由此说明与KEYNOTE-177研究相比，CheckMate 8HW研究的双免组具有明显的优势：它不仅显示了双免联合治疗的有效性，还突出了治疗的持久性及耐受性。
是否存在免疫优势人群？预测免疫疗效生物标志物？
在KEYNOTE-177研究中，对KRAS突变亚组的分析表明，在该人群并未从PD-1单抗治疗中获得比单纯化疗更多的生存益处。在CheckMate 8HW中，暂未对于具有不同遗传背景（如KRAS或NRAS突变）的患者群体进行亚组分析，或可进一步关注不同基因背景对双免疗法是否存在差异，可能有助于筛选免疫获益人群。
此外，是否有除MSI状态以外进一步精准的疗效预测方法或相应指标或预后分层？目前尚不明确，可能需要结合多组学分析深入挖掘免疫耐药的机制以助力个体化精准免疫治疗的推进。有部分研究结果提示免疫治疗不可获益的机制，如WNT/β-catenin信号通路可能损害免疫识别，导致免疫逃避，从而降低了免疫检查点抑制剂的疗效[5]。另有研究阐明免疫检查点抑制剂的内在抵抗机制，如肿瘤代谢的负向调控、免疫应答相关基因改变、新抗原的免疫原性以及较为特殊的免疫微环境等等。上述研究还处于较为初级阶段，未来需要更多临床研究的深入探索及验证。
双免治疗是否已到疗效“天花板”？如何应对免疫治疗超进展的问题？
KEYNOTE-177研究中，免疫治疗组ORR为43.8%，第二次中期分析结果一线帕博利珠单抗相较于标准化疗显著延长了dMMR/MSI-H型mCRC患者的PFS，中位PFS从8.2个月延长到16.5个月。在中位随访时间24.3个月，CheckMate 8HW双免治疗组的中位PFS未达到，而化疗组mPFS为5.8个月。那么,是否已经到疗效的天花板？是否有能进一步提高疗效且安全性良好的可能？联合化疗靶向及免疫治疗的COMMIT研究或将有助于解答dMMR/MSI-H患者的获益是否有提升空间的问题。
此外，免疫治疗过程中有部分患者非但没有显著的生存获益,反而出现了短时间内肿瘤快速进展，甚至迅速死亡的情况，这一现象被称为免疫治疗超进展（HPD）。区别于超进展，假性进展不是真正的肿瘤进展，在放射学成像上表现为肿瘤生长，在病理学上则是通过免疫细胞的浸润导致水肿和坏死。假性进展与超进展都是免疫治疗的全新反应类型，但两者有明显不同的预后。如何快速识别甚至早期识别HPD，目前尚无标准，也缺乏大规模的前瞻性研究。因此，临床上使用免疫治疗时，需要提高警惕，加强对患者临床症状的管理和基线资料的收集，以期早期发现和干预HPD，避免对患者造成不良预后,改善生存获益。另积极探索能有助于及早发现HPD相关的检验和检查也是非常有必要的。
“双子星”会持续闪耀吗？
CheckMate 8HW研究的最新数据提示在dMMR/MSI-H的转移性结直肠癌晚期一线治疗中，双免治疗明显优于传统化疗组，且疗效和安全性是相对持续的，它无疑为此类患者带来了新的治疗希望，已经在改变未来的临床实践。但未来仍面临挑战，比如更好的筛选免疫优势人群、及早识别和处理超进展患者，仍需更多更深入的临床研究。
翁姗姗教授—浙江大学医学院附属第二医院
钟晨菡博士所翻译的这篇摘要主要着眼于探讨dMMR/MSI-H不可切除/晚期结直肠癌一线接受双免治疗对比化疗+/-靶向治疗的扩展疗效分析结果，该结果说明后续治疗中，一线NIVO+IPI相对于化疗的临床获益仍得以维持。本文从研究背景、方法、结果和结论有较为完整的翻译，并对结果做了深入浅出的解读，对既往dMMR/MSI-H不可切除/晚期结直肠癌几个较为经典的免疫治疗研究结果进行对比，讨论当下免疫治疗的难点、痛点并对该领域相关药物的未来发展进行了展望。
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1.WHO Colorectal Cancer Fact Sheets, Available from:https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/colorectal-cancer, accessed [15 May 2024]
2.Le DT, Durham JN, Smith KN, Wang H, Bartlett BR, Aulakh LK, Lu S, Kemberling H, Wilt C, Luber BS et al: Mismatch repair deficiency predicts response of solid tumors to PD-1 blockade. Science 2017, 357(6349):409-413.
3. Le DT, Diaz LA, Jr., Kim TW, Van Cutsem E, Geva R, Jäger D, Hara H, Burge M, O'Neil BH, Kavan P et al: Pembrolizumab for previously treated, microsatellite instability-high/mismatch repair-deficient advanced colorectal cancer: final analysis of KEYNOTE-164. Eur J Cancer 2023, 186:185-195.
4. Yoshino T, Andre T, Kim TW, Yong WP, Shiu KK, Jensen BV, Jensen LH, Punt CJA, Smith D, Garcia-Carbonero R et al: Pembrolizumab in Asian patients with microsatellite-instability-high/mismatch-repair-deficient colorectal cancer. Cancer Sci 2023, 114(3):1026-1036.
5.vOverman MJ, Gelsomino F, Aglietta M, Wong M, Limon Miron ML, Leonard G, García-Alfonso P, Hill AG, Cubillo Gracian A, Van Cutsem E et al: Nivolumab plus relatlimab in patients with previously treated microsatellite instability-high/mismatch repair-deficient metastatic colorectal cancer: the phase II CheckMate 142 study. J Immunother Cancer 2024, 12(5).
6. Yaguchi T, Goto Y, Kido K, Mochimaru H, Sakurai T, Tsukamoto N, Kudo-Saito C, Fujita T, Sumimoto H, Kawakami Y: Immune suppression and resistance mediated by constitutive activation of Wnt/β-catenin signaling in human melanoma cells. J Immunol 2012, 189(5):2110-2117.
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