2024年欧洲肿瘤内科学会乳腺癌年会（2024 ESMO BC）已于5月17日（CEST）在德国柏林会展中心圆满落幕！在本次盛会中，备受瞩目的IMpassion132研究[1]结果得以揭晓。【肿瘤资讯】特邀中山大学附属肿瘤医院王树森教授，深入分析IMpassion132研究阴性结果的原因，并详细探讨免疫治疗在三阴性乳腺癌（TNBC）治疗中的前景与挑战。
IMpassion132研究启示：早期复发TNBC侵袭性极强，PD-L1单抗治疗此类患者亟需开辟新路径
王树森教授：IMpassion132研究是IMpassion众多系列研究之一，此前，我们已经对IMpassion130、131、030和031等研究结果有了深入了解，这些研究共同探讨了阿替利珠单抗这一PD-L1单抗在TNBC治疗中的价值。
而IMpassion132研究聚焦于早期复发TNBC患者，该研究纳入了接受标准蒽环类药物和紫杉烷（新）辅助化疗后≤12个月复发的TNBC患者，旨在探究阿替利珠单抗在化疗（卡培他滨或吉西他滨/卡铂）基础上能否进一步提高疗效。
研究共纳入了595例患者，在2019年，由于IMpassion130研究结果的公布，该研究的方案进行了一次重要修改。最初，研究并未要求进行PD-L1检测，但随后改为进行PD-L1检测，仅限PD-L1阳性（肿瘤免疫细胞≥1%）的TNBC患者入组，主要研究终点是PD-L1阳性人群的总生存期（OS）（图1）。
图1. 研究设计
遗憾的是，IMpassion132研究是阴性结果。在PD-L1阳性人群（n=354）中，化疗组的OS为11.2个月，而阿替利珠单抗+化疗组的OS为12.1个月（HR=0.93；95%CI:0.73-1.20），两组间无统计学差异（图2）。
图2. PD-L1阳性人群的OS结果
在不考虑PD-L1表达状态的修正后的ITT人群（n=380）中，阿替利珠单抗+化疗组的OS从化疗组的9.8个月提高至10.4个月（HR=0.94；95%CI:0.76-1.18），但并未达到显著水平。同时，这部分患者的OS普遍较差，平均不足1年（图3）。
图3. mITT人群的OS结果
尽管IMpassion132研究结果并未完全达到预期，但深入分析后发现，该研究入组的患者肿瘤具有极强的侵袭性。这些患者属于早期复发病例，即便在接受新辅助或辅助治疗后，包括蒽环紫杉类药物在内的治疗方案，仍在首次根治性治疗不足1年的时间内出现了复发或转移的现象。值得注意的是，超过60%的参与者在仅仅6个月内便经历了复发，而且约三分之二的患者发生了内脏转移，这进一步凸显了此类患者疾病状况的严重性。
鉴于患者在首次根治性治疗后无复发生存期极短，这些患者实际上可归类为化疗耐药群体。尤其是蒽环、紫杉类药物使用后不久，多数患者在6个月内即出现复发或转移，这表明她们可能具有多药耐药的特性。因此，即便在化疗基础上加入了PD-L1单抗，也未能显著提高疗效。
这一结果提供了深刻的启示：对于此类患者，需要寻找更为有效的治疗方法。传统的化疗方案已显示出其局限性，难以使患者的生存时间超过一年。而这次阴性结果的研究再次提醒我们，针对这一特殊人群，需从多个层面、多个角度探索，深入研究其生物学特性、耐药机制等，并尝试采用新的治疗方法，以期找到提高治疗效果的新途径。
突破与探索并进，进一步巩固免疫治疗在TNBC中的治疗地位
王树森教授：尽管IMpassion132研究在乳腺癌的免疫治疗中呈现阴性结果，但仍不能忽视免疫疗法在乳腺癌诊疗领域所取得的显著成就。以KEYNOTE-355研究[2]为例，该研究专注于晚期TNBC一线治疗。研究的入组标准强调首次复发距离治疗完成时间 ≥6个月，即半年内复发或转移的患者未纳入研究。KEYNOTE-355研究的亮点在于其综合阳性评分体系，采用22C3等抗体，针对CPS综合阳性评分≥10的患者群体，不仅能改善无进展生存期（PFS），也能提高OS。研究取得了阳性结果，确立了免疫治疗在TNBC治疗中的重要地位，也进一步巩固了免疫检查点抑制剂在TNBC一线治疗中的地位。
该研究的亚组分析与IMpassion132研究结果在一定程度上相互印证。KEYNOTE-355的研究对象是超过6个月复发或转移的患者，其中6-12个月复发患者的亚组分析显示，PD-1单抗同样未能进一步提高疗效。这与IMpassion132的发现相呼应，即对于早期复发或转移的患者，免疫治疗的效果有限。
除了在TNBC领域的成功，免疫治疗在其他乳腺癌类型，如HER2阳性和HR阳性乳腺癌中也展现出了潜在的治疗价值。在2023年ESMO年会上发布的两项研究，KEYNOTE-756[3]和CheckMate 7FL[4]分别探讨了帕博利珠单抗和纳武利尤单抗在HR+/HER2-乳腺癌新辅助治疗的效果，与对照组相比，病理完全缓解率（pCR）具有统计学意义的显著改善。
综上所述，免疫治疗在乳腺癌领域的一系列研究成果已经对临床实践产生了深远的影响，并且仍有众多新的研究方向正在探索之中。
从PD-L1检测到创新药物组合的探索，免疫治疗前景广阔
王树森教授：免疫治疗有喜有忧，既有显著的阳性临床研究结果，也不乏令人遗憾的阴性结果。这无疑引发我们对免疫治疗深层次的思考，并为未来的研究绘制了清晰的蓝图。在诸多待解的问题中，尤为关键的是，哪些患者能从免疫治疗中获益最大化？这成为了我们迫切需要考虑的课题。
在PD-L1检测方面，KEYNOTE-355研究的成功进一步强化了PD-L1检测在指导免疫治疗中的重要地位。然而，关于这一检测的具体实施，如应选用何种抗体、检测方法以及检测平台等，目前尚未有完全统一的结论，仍需在不断探索与实践中寻找最佳方案。
除了PD-L1检测，TMB、MSI等其他指标也备受关注，基础转化研究已揭示出这些指标潜在的巨大价值。这无疑指明了另一个重要的研究方向，即如何通过精确的生物标志物来识别和筛选最可能从免疫治疗中获益的患者群体。
我们期待免疫治疗领域能涌现出更多创新的治疗药物和方法，不仅局限于PD-1/PD-L1单抗，还有CTLA-4抗体、肿瘤疫苗等前沿药物。这些领域的研究正在如火如荼地进行中，相信其将为免疫治疗领域带来新的突破与希望。
当然，我们对免疫治疗领域的创新组合充满了期待。近期，一系列令人鼓舞的初步研究成果已经引起广泛关注，并且相应的III期研究正在紧锣密鼓地进行中。例如，抗体偶联药物（ADC）与免疫治疗药物的联合应用，在乳腺癌治疗领域展现了显著潜力。BEGONIA研究[5]的第7队列中，大约60例患者接受了Dato-DXd与PD-L1单抗的免疫组合治疗，ORR高达79%，中位PFS为13.8个月，这一优异的结果推动了研究者进行相关的III期研究，即TROPION-Breast05研究。
此外，2024年ESMO BC报道了一项MORPHEUS-pan BC研究[6]，该研究探索了戈沙妥珠单抗与阿替利珠单抗的联合使用，以评估其对TNBC的治疗价值。研究入组了42例患者，以3:1随机分组，结果显示联合治疗组的ORR较高，为76.7%，且PFS超过12个月。结合BEGONIA研究结果，可见ADC与PD-1/PD-L1单抗联合治疗的巨大希望。
免疫治疗领域的创新远不止于此。除了目前的两药组合研究，三药组合也正在国内外进行广泛探索，如免疫治疗与化疗、ADC，甚至与抗血管生成等药物联合。总而言之，免疫治疗已取得一系列令人鼓舞的成果，改变了部分临床实践，但同时也面临着诸多挑战。随着基础与转化研究的不断深入，以及这些具有前景的研究方向的提出，相信免疫治疗在乳腺癌领域将拥有更加光明的未来。
[1] IMpassion132 double-blind randomised phase 3 trial of chemotherapy (CT) _ atezolizumab (atezo) for early-relapsing unresectable locally advanced or metastatic triple-negative breast cancer (aTNBC). 2024 ESMO BC. Abstract 180O.
[2] Cortes J, Rugo HS, Cescon DW, et al. Pembrolizumab plus chemotherapy in advanced triple-negative breast cancer. N Engl J Med 2022; 387:217-226.
[3] F. Cardoso et al., KEYNOTE-756: Phase III study of neoadjuvant pembrolizumab （pembro） or placebo （pbo） + chemotherapy （chemo）, followed by adjuvant pembro or pbo + endocrine therapy （ET） for early-stage high-risk ER+/HER2- breast cancer. 2023 ESMO abstract LBA21.
[4] Giuseppe Curigliano, et al. Biomarker Results in High-risk Estrogen Receptor Positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Negative Primary Breast Cancer Following Neoadjuvant Chemotherapy ± Nivolumab: an Exploratory Analysis of CheckMate 7FL. 2023 SABCS abstract GS01-01.
[5] P. Schmid, P.J. Wysocki, C.X. Ma, et al. Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) + durvalumab (D) as first-line (1L) treatment for unresectable locally advanced/metastatic triple-negative breast cancer (a/mTNBC): Updated results from BEGONIA, a phase Ib/II study. 2023 ESMO Abstract 379MO.
[6] Peter Schmid, et al. Interim analysis (IA) of the atezolizumab (atezo) + sacituzumab govitecan (SG) arm in patients (pts) with triple-negative breast cancer (TNBC) in MORPHEUS-pan BC: A Phase Ib/II study of multiple treatment (tx) combinations in pts with locally advanced/metastatic BC (LA/mBC). 2024 ESMO BC abstract 181O.
专家介绍
中山大学附属肿瘤医院 乳腺癌单病种首席专家
中国研究型医院协会乳腺癌专业委员会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤内分泌专委会副主任委员
中国临床肿瘤协会(CSCO）乳腺癌专家委员会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
广东省抗癌协会化疗专业委员会主任委员
广东省癌症中心乳腺癌诊疗质量控制专家委员会主任委员
广东省胸部肿瘤防治研究会乳腺癌专业委员会主任委员
广东省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
广东省南方肿瘤临床研究协会乳腺癌专委会副主委委员
广东省医师协会乳腺专科工作委员会副主任委员
排版编辑：肿瘤资讯-Awa
苏公网安备32059002004080号
