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【Lancet Haematology】能否将脾脏缩小作为MF候选药物改善疾病的替代终点？

05月17日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

骨髓纤维化（MF）是一种罕见的恶性血液病，属于骨髓增殖性肿瘤（MPN）的一种，其特征是存在JAK2、CALR或MPL突变（突变频率为 90%）和三系骨髓细胞增殖，并伴有显著的巨核细胞异常。与健康人相比，MF患者的生存率较低，生活质量较差。MF治疗主要使用 JAK抑制剂，可减少脾肿大并缓解症状。近日，Lancet Hamematology上发表了一篇题为制定MF临床试验终点的方法学挑战的viewpoint，讨论了JAK抑制剂临床试验结果的评估，以及其开发中的方法学挑战和确定治疗效果的终点问题。结果表明，脾脏缩小可能不是JAK抑制剂改善疾病的准确替代终点，建议将无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）作为替代终点解决未满足MF患者的需求。【肿瘤资讯】特别整理，详情如下。

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MF是骨髓增生性肿瘤中罕见且临床上最严重的亚型之一，其由造血干细胞的肿瘤性驱动引起，表现为三系增生，并伴有显著的巨核细胞异常和增生和广泛存在的JAK2突变。MF与其他骨髓增生性肿瘤不同，其特点包括MF、骨硬化、异常炎症细胞因子、无效红细胞生成以及骨髓外造血。治疗MF的最终目标是治愈或延长生命，可通过异基因造血干细胞移植来实现，然而，实际接受移植的MF患者不足10%。

MF的早期治疗主要针对特定症状。贫血通常通过红细胞输注、促红细胞生成素、雄激素及免疫调节药物（如沙利度胺和来那度胺）进行治疗。MF相关的脾肿大和全身症状主要通过羟基脲、脾切除术或脾放射治疗来缓解。2005年发现的JAK2V617F突变极大地改变了MF的治疗方法。JAK2是一种胞质酪氨酸激酶，传递表面生长因子受体的细胞内信号，调控细胞分化、增殖和凋亡的基因表达。这一发现促使了小分子JAK抑制剂的开发，能够阻断JAK2V617F诱导的JAK-STAT途径的激活。多项2期和3期研究证实，芦可替尼及其他JAK抑制剂如菲达替尼、帕瑞替尼和莫洛替尼（Momelotinib）在治疗MF方面表现出安全且有效的特性。

根据NCCN临床实践指南，芦可替尼被推荐用于治疗低风险症状性MF患者。对于不适合移植的高风险患者，推荐使用芦可替尼或菲达替尼。在过去10年中，芦可替尼在MF的治疗中占据主导地位。尽管其在减少脾肿大和缓解症状方面表现出显著疗效，但大多数患者在治疗的前5年内因疗效减退或耐受性问题而停用芦可替尼。因此，许多新药正在开发中，这些药物可以单独使用或与芦可替尼或其他JAK抑制剂联合使用，以增强治疗效果。

以脾脏反应和症状改善为JAK抑制剂注册试验的疗效评估

在最初的芦可替尼1-2期试验中，采用了国际MF研究与治疗工作组的标准进行疗效评估，综合考虑了临床和血液学方面的指标。但在后续的COMFORT-I和COMFORT-II 3期注册试验中，将芦可替尼与安慰剂或最佳可用治疗进行比较，主要终点是使用MRI或CT测量在24周后脾脏体积减少35%（SVR35）以上的患者比例。在COMFORT-I试验中，次要终点包括评估24周内总症状评分减少50%（TSS50）的患者比例，采用修订的MF症状评估表。芦可替尼获批后，其他JAK抑制剂（菲达替尼、帕瑞替尼和莫洛替尼）也进行了类似的研究，专注于MF患者的SVR35和TSS50终点。

然而，这种以脾脏反应和症状改善为终点的做法与欧洲白血病网和国际MF研究与治疗工作组成员在2015年所推荐的终点有所不同。该工作组建议将事件发生时间作为主要终点，如PFS、OS或两者的组合。此外，注册试验的终点也不符合美国FDA在肿瘤学临床试验中采用的旧标准，该标准规定，新的癌症治疗方法应能够改善PFS或OS才能获得批准。

表 4种JAK抑制剂用于MF注册试验的随机试验的临床终点和疗效

图片2.png 脾脏缩小作为JAK抑制剂注册试验评估的主要终点
研究发现，脾脏尺寸的缩小与更好的生存率相关，这是以脾脏反应作为主要终点的科学依据。COMFORT试验的综合分析显示，所有芦可替尼组的脾脏体积减小反应均与更好的生存率相关。但在某些后续分析中，并未观察到脾脏反应与生存率相关，表明脾脏尺寸减小与生存率之间的关系尚未阐明。

值得注意的是，脾脏反应可能仅标识出预后较好的患者，因此即使观察到生存获益，也可能并非因果关系。此外，将脾脏尺寸缩小的机制尚不清楚。因此，以上数据和考虑因素表明，脾脏长度或体积的减少可能不是JAK抑制剂治疗对疾病改善作用的准确替代指标。

JAK抑制剂临床试验中生存终点的重要性

针对MF的治疗，大部分关注点放在了芦可替尼的好处上，包括脾脏体积减小、症状改善和生存延长。但基于COMFORT试验的分析，芦可替尼对生存改善的证据存在争议。对于芦可替尼组生存率优于对照组的试验方法进行的分析表明，这些试验样本量较小，无法被归类为高质量证据。虽然某些分析显示芦可替尼治疗与生存获益相关，但这基于数据较少，需要更多研究来确证。研究也表明，芦可替尼在现实世界的使用可能与生存率的提高相关。

综上所述，为了更好地记录治疗的效果，试验设计应考虑将总体生存率和PFS作为主要终点，并确保有足够的样本量和研究时间以支持评估这些终点。

核心结局集在MF个体化决策中的关键作用

在临床试验中，事件发生的时间终点常用于评估治疗效果，但在个体化的治疗决策中，需要更多考虑患者偏好、社会因素等。标准化核心结局集的制定在新疗法的开发中能确保一致性和透明性。考虑到JAK抑制剂注册试验的数据，建议MF的核心结局集应包括患者报告结局和贫血反应。患者报告结局提供了关于疾病症状和治疗不良事件的重要信息，而贫血反应在评估治疗效果时尤为关键。新型JAK抑制剂通常会加重贫血，但一些药物已证实具有改善贫血的效果。其他新兴疗法也正在评估其对MF贫血的疗效。对于评估治疗效果和指导治疗选择，贫血反应的评估日益受到重视。

MF治疗成本效益分析

针对芦可替尼等药物的治疗成本分析显示，其价格对公共卫生预算可能构成挑战。在西班牙和葡萄牙相对于最佳可用治疗提供了显著的成本效益，而在英国的分析中，该药的成本效益并不理想。这些分析的局限性包括缺乏真实世界中接受芦可替尼治疗的患者资源使用数据，这可能影响了模型的准确性。为了解决这些局限性，建议在临床试验中纳入经济终点和医疗资源使用数据，以提高决策模型的透明度和可信度。

规范化MF疗法的未来

MF治疗领域正处于快速发展阶段，许多新药正处于试验中。通过对JAK抑制剂开发并获得监管批准的试验进行分析，可以推动MF治疗研究设计和结果报告的规范化。这将为患者和医生提供更可靠的治疗选择，并为未来的临床实践奠定基础。

参考文献

Barosi G, Tefferi A, Gangat N, et al. Methodological challenges in the development of endpoints for myelofibrosis clinical trials. Lancet Haematol. 2024;11(5):e383-e389. doi:10.1016/S2352-3026(24)00067-X

责任编辑：Cherry
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成武县人民医院 | 肿瘤内科

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韩朝

黑山仁和医院 | 肿瘤内科

建议将无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）作为替代终点解决未满足MF患者的需求。

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