临床研究发现，胆道癌患者存在高度异质性。但是目前对于胆道癌患者的治疗方案是统一的。不同异质性的胆道癌患者对同一治疗方案的疗效可能不同。为了进一步提高胆道癌患者的获益，靶向基因突变及其治疗药物一直在研发中。一项发表在Cancers上面的综述汇总了目前靶向治疗研究结果以及当前的研究趋势[1]。【肿瘤资讯】整理如下，以飨读者。
介绍
胆道癌（BTC）是一组异质性肿瘤，包括肝内胆管癌（iCCA）、肝门部胆管癌（pCCA）、远端胆管癌（dCCA）和胆囊癌（GBC）[2]。根据世界卫生组织和泛美卫生组织的数据库，iCCA的死亡率呈上升趋势，而dCCA的死亡率在世界范围内呈下降趋势。全球范围内，许多国家中GBC死亡率在过去几十年有所下降，但已经触底甚至开始上升。针对胆道癌的治疗，无论是化疗，免疫联合化疗的试验中，均未对BTC的异质性考虑在内。不同亚组的胆道癌对同一治疗方案可能会产生不同的治疗效果。因此BTC治疗目前面临的挑战是具有不同异质性的胆道癌但仍使用统一的治疗方案。全面基因组分析的进展表明，40%~56%的BTC病例存在可靶向的基因改变[3]。在这篇综述中，我们探讨了BTC的靶向基因改变和分子靶向治疗。
常见的靶向突变
已经有很多关于BTC常见靶向突变的研究结果曝出。BTC主要位点的常见突变列于表1。
表1 主要位点的常见突变
目前的靶向治疗及治疗结果
成纤维细胞生长因子受体（FGFR）抑制剂
四种酪氨酸激酶受体抑制剂FGFR1-4已被确定为FGFR家族的成员。成纤维细胞生长因子结合这些跨膜酪氨酸受体激活下游信号通路，例如JAK-STAT、RAS-BRAF-MEK-ERK和PI3K-AKT-mTOR通路。
Pemigatinib是一种针对FGFR1-3的口服抑制剂。一项多中心Ⅱ期研究（FIGHT-202）的结果显示，在FGFR2融合或重排患者中，Pemigatinib的总缓解率（ORR）为35.5%，中位无进展生存期（PFS）达6.9个月，中位总生存期（OS）达21.1个月。
Infigratinib也是一种针对FGFR1-3的口服抑制剂。一项多中心Ⅱ期研究（n=208）纳入FGFR融合或重排BTC患者，结果显示ORR为23.1%，中位PFS为7.3个月，中位OS为12.2个月。
Futibatinib是一种针对FGFR1-4的口服共价不可逆泛抑制，对与ATP竞争性FGFR抑制剂相关的获得性耐药突变具有预期疗效。一项多国Ⅱ期研究（103例）纳入既往化疗期间发生疾病进展后出现FGFR2融合或重排（不包括FGFR抑制剂）。结果显示，ORR为41.7%，中位PFS为9.0个月，中位OS为17.1个月。
异柠檬酸脱氢酶(IDH)抑制剂
IDH 是一种在柠檬酸循环中将异柠檬酸转化为α-酮戊二酸的酶。突变的 IDH1 和 IDH2 将a-酮戊二酸转化为 2-羟基戊二酸(2-HG），这是一种致癌代谢物。Ivosidenib是一种针对IDH1突变的口服小分子抑制剂。一项Ⅲ期研究纳入185例既往化疗期间出现疾病进展的IDH1突变患者。结果显示，Ivosidenib的中位PFS为2.7个月，中位OS为10.3个月。
RAS-BRAF-MEK-ERK通路抑制剂
KRAS突变是一种主要的基因突变。Ⅱ期KRISTAL-1研究旨在评估口服KRAS G12C抑制剂Adagrasib对携带KRAS G12C突变的晚期实体瘤患者的疗效。结果显示，12例BTC患者的ORR为41.7%，中位PFS为8.6个月，中位OS为15.1个月。
针对BRAF/MEK通路，一项Ⅱ期篮子试验旨在评估达非替尼（口服BRAF抑制剂）/曲美替尼（口服MEK抑制剂）对携带BRAF V600E突变患者的疗效和安全性。结果显示，ORR达到47%，中位PFS达到9个月，中位OS达到14个月。
人表皮生长因子受体2（HER2）抑制剂
MyPathway试验是一项多中心Ⅱa期篮子试验。HER2扩增和/或过表达的BTC患者接受帕妥珠单抗和曲妥珠单抗治疗（39例BTC患者）。结果显示，ORR为23.1%，中位PFS为4.0个月，中位OS为10.9个月。
Trastuzumab deruxtecan (T-Dxd)是一种新型静脉注射抗体-药物缀合物。两项Ⅱ期研究探讨了它在经治难治性患者的疗效。结果显示，ORR达到22.0%-36.4%，中位PFS达到4.4-4.6个月，中位OS达到7-7.1个月。
Tucatinib是一种口服酪氨酸激酶抑制剂，对HER2具有高度选择性。一项篮子试验评估了Tucatinib联合曲妥珠单抗治疗30例HER2变异的转移性BTC患者的疗效。结果显示ORR为46.7%，中位PFS为5.5个月，中位OS为15.5个月。
一项Ⅱ期试验评估了曲妥珠单抗联合FOLFOX治疗GC难治性HER2改变的BTC患者（34例）的疗效。结果显示，ORR为29.4%，中位PFS为5.1个月，中位OS为10.7个月。
一项Ⅱ期研究评估了GC联合曲妥珠单抗一线治疗晚期HER2阳性BTC患者（90例）的有效性和安全性。结果显示，ORR为55.5%，中位PFS为7个月，中位OS为9.96个月。
Zanidatamab是一种针对两个不同HER2表位的静脉双特异性抗体。一项Ⅱb研究评估了该药物对先前接受吉西他滨治疗后进展HER2扩增的晚期BTC患者（87例）的疗效。结果显示，ORR为41.3%，中位PFS为5.5个月，中位OS尚未成熟。
Neratinib是一项口服不可逆的泛HER酪氨酸激酶抑制剂。一项Ⅱ研究评估它对携带HER2体细胞突变的实体瘤患者（25例）的疗效。结果显示，ORR为16%，中位PFS为2.8个月，中位OS为5.4个月。
多激酶抑制剂
瑞戈非尼是一种口服多激酶抑制剂。几项Ⅱ期研究评估了瑞戈非尼治疗化疗难治性BTC患者的疗效。结果显示，ORR为0-11%,中位PFS为3.0-3.9个月，中位OS为5.3-7.9个月。
一项Ⅱ期研究评估了瑞戈非尼联合PD-L1抑制剂阿维单抗治疗既往化疗无效BTC患者的疗效。结果显示ORR为13.8%，中位PFS为2.5个月，中位OS为11.9个月。
一项Ⅱ期研究评估了仑伐替尼用于不可切除BTC患者二线治疗的疗效。结果显示，ORR为11.5%，中位PFS为3.19个月，中位OS为7.35个月。
一项研究调查了仑伐替尼联合帕博利珠单抗非一线治疗难治性晚期BTC患者的疗效。结果显示，ORR为25%，中位PFS为4.9个月，中位OS为11.0个月。
聚（腺苷二磷酸核糖）聚合酶（PARP）抑制剂
一项Ⅱ期研究评估奥拉帕利联合度伐利尤单抗治疗伴有HRD晚期实体瘤的疗效，目前尚无数据。
微卫星不稳定性（MSI）-高/肿瘤突变负荷（TMB）-高
一项Ⅱ期篮子试验，233例MSI高患者（含22例BTC患者）接受帕博利珠单抗单药治疗。结果显示，ORR为40.9%，中位PFS为4.2个月，中位OS为24.3个月。
双功能抗体疗法
Bintrafusp alfa是一种静脉双功能融合蛋白。一项Ⅱ期研究评估该药物二线治疗一线铂类药物治疗后晚期BTC患者的疗效。结果显示，ORR为10.7%，中位PFS为1.8个月，中位OS为7.6个月。
表2 临床试验结果
正在进行的临床试验
表3 正在进行的临床试验研究
结论
虽然BTC的可用化疗方案有限，但由于精准医学的进步，治疗选择正在逐渐增加。许多挑战仍然存在，包括收集足够的组织来识别可靶向的遗传改变，以及通过液体活检检测融合基因存在困难。然而，新技术的发展，如类器官，可能有助于克服这些挑战。需要建立系统，让更多的患者接受基因分析。选择性靶向基因改变的检测已经使越来越多的病例得到有效治疗，使未来药物开发和预后改善充满希望。
1. Mie T, Sasaki T, Okamoto T, et al. Current Status of Targeted Therapy for Biliary Tract Cancer in the Era of Precision Medicine. Cancer.2024;16:879.
2. Vogel A, Bridgewater J, Edeline J, et al. Biliary tract cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann. Oncol.2023;34:127-140.
3. Verdaguer H, Sauri T, Acosta DA, et al. ESMO Scale for Clinical Actionability of Molecular Targets Driving Targeted Treatment in Patients with Cholangiocarcinoma. Clin Cancer Res.2022;28:1662-1671.
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