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孔繁聪教授：新药时代如何治疗急性髓系白血病

05月10日

来源：肿瘤资讯

几十年来，急性髓系白血病（AML）的治疗决策主要围绕化疗方案强度和不同化疗药物组合的调整，缺少突破性进展。近几年，一系列靶向和免疫治疗药物的获批上市，使AML治疗模式发生重大变化。本文特邀南昌大学第一附属医院孔繁聪教授就新药时代下，AML的治疗进展进行深入解读，详情如下。孔繁聪教授：新药时代如何治疗急性髓系白血病

孔繁聪教授解读

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孔繁聪

医学博士，副主任医师，硕士研究生导师

南昌大学第一附属医院血液病诊治中心江西省血液病临床医学研究中心
江西省医学会血液学分会委员
江西省抗癌协会委员
中国医药教育协会造血干细胞移植及细胞治疗专委会江西分会常委
江西省整合医学会血液学分会组织细胞疾病协作组委员
江西省保健协会委员
主持国家自然科学基金项目1项、江西省自然科学基金项目2项、厅级项目多项，编写著作一部，发表SCI及中文核心期刊论文多篇

AML治疗格局的变化

孔繁聪教授：AML是一种起源于造血干细胞的高度异质性的血液肿瘤，各年龄段均可发病，但最常见于老年，诊断时中位年龄68岁，患者中有2/3超过55岁。近半个世纪来，AML的治疗决策主要围绕化疗方案的强度和不同化疗药物的组合，缺少突破性进展。2017年以来，美国食品药品监督管理局（FDA）陆续批准了一系列靶向和免疫治疗药物上市，使得AML的治疗格局发生革命性的变化。这些药物包括BCL-2抑制剂维奈克拉，靶向FLT3的米哚妥林和吉瑞替尼，靶向IDH1和DIH2的艾伏尼布和恩西地平，柔红霉素和阿糖胞苷的脂质体复合物CPX351以及口服阿扎胞苷（CC486）等。此外，CD33单克隆抗体GO于2017年再次获批，单独或联合化疗用于CD33阳性的AML患者。这些药物均为AML患者带来更广泛的治疗选择及更多的生存机会，为强化治疗患者和不适合强化化疗患者的预后均带来显著改善，并且复发患者也获得了更有效的靶向治疗选择，进一步推进治疗并改善了患者结局。

新药时代初治AML的治疗

孔繁聪教授：

初治AML不良预后因素的识别：1）年龄≥60岁；2）有MDS或MPN病史；3）治疗相关性/继发性AML；4）高白细胞（WBC≥100×109 /L）；5）合并CNSL；6）合并髓外浸润（除外肝、脾、淋巴结受累）。
根据细胞遗传学/分子遗传学指标进行危险度分级：目前国内主要是根据初诊时AML细胞遗传学和分子遗传学的改变进行AML遗传学预后分组。
AML的治疗以化疗、造血干细胞移植及联合新近出现的靶向治疗为主要治疗方法，目前强化疗仍然是可以耐受化疗AML患者的推荐治疗方案。AML患者化疗的耐受性要根据年龄、体力状态、共病等多种因素进行综合评估，且在治疗过程中进行动态评估，调整治疗策略。对于不耐受化疗患者的评估，指南推荐参照Ferrara 2013 标准进行筛选。
可以耐受强化疗的AML诱导治疗：采用标准剂量阿糖胞苷联合去甲氧柔红霉素或柔红霉素、含中剂量阿糖胞苷的方案、或IA、DA、MA及HA＋蒽环类药物组成的方案进行初治诱导治疗。也可以酌情考虑在化疗基础上联合靶向药物，中高危组联合维奈克拉；高危组接受标准强化诱导治疗缓解率低于低中危组，亦可采用维奈克拉联合去甲基化药物诱导治疗；FLT3突变患者可以联合FLT3抑制剂；IDH突变患者可以联合IDH抑制剂。
可以耐受强化疗AML的缓解后治疗：按对化疗的耐受性、遗传学预后危险度及可检测残留病（MRD）相结合分层治疗。伴有 FLT3 突变的中高危组患者可以在巩固治疗中联合FLT3抑制剂。对强化疗耐受好、从化疗中获益大的患者可以积极进行大剂量化疗；对强化疗耐受好、从化疗中获益不大的高危组患者可以积极进行异基因造血干细胞移植；对强化疗耐受差、从化疗中获益不大的患者可以选择新的靶向及免疫治疗策略。
不能耐受强化疗的AML诱导治疗：采用低强度治疗方案，如维奈克拉联合阿扎胞苷或地西他滨、阿扎胞苷或地西他滨单药治疗、阿扎胞苷或地西他滨联合小剂量化疗。此外，针对IDH1突变AML：除前述治疗方案，可以选择艾伏尼布联合阿扎胞苷，对于FLT3 突变 AML：除前述治疗方案，可以选择吉瑞替尼联合维奈克拉，或吉瑞替尼联合阿扎胞苷。
不能耐受强化疗的AML缓解后治疗：继续前期的低强度治疗方案。对于预后良好患者，达到完全缓解后，能够耐受标准剂量化疗，可以按照可耐受强化疗AML部分提供的方案进行治疗，包括减剂量/减毒性预处理方案的造血干细胞移植。
AML患者中枢神经系统白血病的预防和治疗：已达完全缓解的患者，建议行腰穿及预防性鞘注，进行CNSL的筛查。无CNSL患者建议进行4次鞘注治疗。

新药时代复发/难治性（R/R）AML的治疗

孔繁聪教授：即使在初始诱导或巩固治疗后获得完全缓解，复发也很常见，甚至有些患者难治。对于R/R AML患者应该再次进行细胞遗传学和分子遗传学异常的评估（如染色体分析、靶向外显子测序、转录组测序等），以明确是否存在或新出现某些特殊染色体异常、基因突变或融合基因，为再次治疗方案选择提供帮助。

R/R AML异质性强，预后极差，5年生存率约10％。符合条件的R/R AML患者应首选参加临床试验，其他治疗选择主要包括靶向治疗或化疗后序贯异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）。

在选择试验及治疗方案时，应充分考虑患者遗传学异常特点、复发时间、个体因素（如年龄、体能状态、合并症、既往治疗方案）等特点以及患方的治疗意愿。

常用R/R AML的治疗方案：1. 靶向药物±去甲基化药物：（1）靶向FLT3突变阳性：吉瑞替尼或索拉非尼联合阿扎胞苷或地西他滨；（2）靶向IDH1突变阳性：艾伏尼布联合去甲基化药物；（3）BCL-2抑制剂：维奈克拉+去甲基化药物、维奈克拉+其他靶向药物±去甲基化药物。2.化疗药物联合靶向药物：如维奈克拉+阿扎胞苷+高三尖杉酯碱。3.传统化疗药物方案。4.非强化疗方案：维奈克拉+去甲基化药物、维奈克拉+低剂量阿糖胞苷、去甲基化药物、低剂量阿糖胞苷。5.异基因造血干细胞移植。6.免疫治疗。

总结

孔繁聪教授：新药与传统治疗方案的结合，免疫治疗与靶向治疗的结合，不同作用机制新药的组合创新正在进一步探索中。新治疗方案的低毒高效也正在逐步模糊是否适合强烈治疗的界限，有望成 AML治疗的一线选择。相信在不久的将来，随着临床研究数据的积累，AML治疗的新药时代将会造福更多的血液病患者。

参考文献

1. Courtney D DiNardo,et al. Acute myeloid leukaemia.Lancet.2023 Apr 14;S0140-6736(23)00108-3. doi: 10.1016/S0140-6736(23)00108-3.
2. 杨小飞, 陈苏宁, 吴德沛. 如何在新药时代治疗急性髓系白血病[J]. 中华内科杂志, 2022, 61(9):1066-1068.
3. 中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组. 成人急性髓系白血病（非急性早幼粒细胞白血病）中国诊疗指南（2023年版）[J]. 中华血液学杂志,2023,44(09)：705-712. DOI:10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2023.09.001
4. 中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组. 中国复发难治性急性髓系白血病诊疗指南（2023年版）[J]. 中华血液学杂志,2023,44(09)：713-716. DOI:10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2023.09.002。

责任编辑：Mathilda
排版编辑：HYC

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