淋巴瘤是一种来自于淋巴造血系统的高度异质性恶性肿瘤，通常分为非霍奇金淋巴瘤（NHL）和霍奇金淋巴瘤（HL）两大类。淋巴瘤在我国较为常见，每年新发病例约为10.15万人，发病率约为5.56/10万，呈现逐年上升的趋势。我国淋巴瘤每年死亡人数约为4.70万，死亡率约为2.47/10万。
随着对疾病机制的深入了解以及科学技术的不断进步，针对淋巴瘤的新型治疗手段层出不穷。BTK抑制剂（BTKi）的问世使淋巴瘤患者的预后得到很大程度的改善。然而，淋巴瘤的病理类型繁杂，患者预后转归迥异。另外，我国淋巴瘤的发病情况和诊疗方式在地域之间、城乡之间存在明显差异[1, 2]。在此背景下，临床医生对淋巴瘤患者的诊疗更要注重规范化、标准化、多学科协作。
CSCO诊疗指南的制定和编写以循证医学为核心，结合了中国临床实践、中国基层医疗状况、新药的创新发展、医保政策的更新、国内外最新研究数据等因素。CSCO指南兼顾了地区发展的差异、药物和诊疗手段的可及性和肿瘤治疗的社会价值，为淋巴瘤患者提供规范化和标准化的诊疗方案。【肿瘤资讯】特邀哈尔滨血液病肿瘤研究所马军教授和赵东陆教授，对《CSCO淋巴瘤诊疗指南2024》新一代BTKi重点更新内容进行专业解读和点评，以供参考。
《CSCO淋巴瘤诊疗指南2024》更新主旨
淋巴瘤专家委员会已成立近10年，期间不断更新和完善《CSCO淋巴瘤诊疗指南》。CSCO指南综合了全球范围内针对淋巴瘤的新型治疗手段和方案，旨在为广大的淋巴瘤专科医生提供规范化的诊疗指引。
2024版CSCO诊疗指南：新一代BTKi相关的重要更新[3]
初治CLL/SLL——泽布替尼成为CLL治疗新标准
初治患者：
不论患者是否伴有 del (17p) /TP53 基因突变，泽布替尼成为 I 级推荐中的唯一 BTK抑制剂。II 级推荐中包括伊布替尼、奥布替尼、阿可替尼±奥妥珠单抗、维奈克拉+奥妥珠单抗、伊布替尼+奥妥珠单抗、伊布替尼+维奈克拉等。
图1. 《2024年CSCO淋巴瘤诊疗指南》中初治CLL/SLL的治疗推荐
循证依据：
SEQUOIA作为首个泽布替尼一线治疗 CLL/SLL 的大规模III期研究，其结果已发表在《The Lancet Oncology》杂志上。中位随访25.0个月，随机队列中纳入的未经治疗的不伴del(17p)的CLL/SLL患者接受泽布替尼治疗的中位无进展生存期(PFS)尚未达到(95% CI，NE-NE)，而接受苯达莫司汀+利妥昔单抗(BR)治疗的患者中位PFS为33.7个月 (95% CI, 28.1-NE)（HR, 0.42; 95% CI, 0.28-0.63; P<0.0001），泽布替尼降低58%的疾病进展及死亡风险。既往未经治疗的伴del(17p)的CLL/SLL患者(n=110)被纳入SEQUOIA的另一个非随机队列，接受泽布替尼单药治疗，中位PFS仍未达到（95% CI：NE~NE），24个月PFS率为88.9%，数据与随机队列中相差无几。提示泽布替尼克服高危因素，为患者带来更长生存。此外，泽布替尼表现出良好的耐受性。这些数据为泽布替尼在初治 CLL 患者中的应用提供了强有力的证据[4]。
ALPINE 研究是一项全球性的III期头对头临床试验，旨在评估泽布替尼与伊布替尼在复发/难治性（R/R） CLL患者中的疗效和安全性。该研究结果已发表在《新英格兰医学杂志》上。研究结果显示，泽布替尼组的无进展生存期（PFS）显著更优，且降低了35%的疾病进展风险。此外，泽布替尼组的心脏功能相关安全性指标表现更佳，房颤/房扑发生率明显较低。这也印证了泽布替尼作为“同类最优”药物的治疗潜力[5]。
泽布替尼以其卓越的疗效和良好的安全性，在 CLL 治疗领域中树立了新的里程碑。ALPINE和 SEQUOIA 等研究的积极结果，为指南提供了重要的参考依据，也为患者提供了更多的治疗选择。随着未来更多的研究和数据的积累，泽布替尼有望继续推动CLL 治疗的革新和进步。
滤泡性淋巴瘤（FL）——泽布替尼为FL治疗注入新动力
二线、三线或后续治疗
II级推荐 新增泽布替尼+ 奥妥珠单抗治疗方案
图2. 《2024年CSCO淋巴瘤诊疗指南》中R/R FL的治疗推荐
循证依据：
ROSEWOOD 研究评估了泽布替尼联合奥妥珠单抗（ZO）与奥妥珠单抗（O）单药在R/R FL患者中的疗效和安全性。ZO组患者的总体缓解率（69% vs 46%，P=0.001）和完全缓解率（39% vs 19%，P=0.004）显著高于O组。此外，与O组相比，ZO组的中位PFS更长（28个月 vs 10.4个月， P < 0.001），且安全性良好[6]。
初治MCL——BTK抑制剂为MCL患者带来新选择
初治不适合移植患者：
新增：利妥昔单抗联合BTK抑制剂（2B类）。
循证依据：
近年来发表的一些BTKi联合利妥昔单抗的研究结果为BTKi在MCL的一线临床应用提供了证据支持：在CHESS研究中，初治MCL患者接受泽布替尼联合利妥昔单抗（ZR）治疗后序贯短程化疗，接受4周期ZR治疗后的CR率为88.2%，最佳CR率为94.1%[7]；ZR研究中初治MCL患者接受无化疗的泽布替尼联合利妥昔单抗方案，3周期后ORR为95.5%，CRR为90.9%[8]。同时，一项泽布替尼联合利妥昔单抗对比苯达莫司汀联合利妥昔单抗用于不适合移植的初治MCL患者的头对头研究也正在开展中（NCT04002297）。期待该研究的结果能为不适合移植或体弱的MCL一线治疗带来更优选择[9]。
图3. 《2024年CSCO淋巴瘤诊疗指南》中初治MCL的治疗推荐
大咖点评
马军教授：近年来，随着对淋巴瘤的研究不断深入，新型药物和治疗方案相继问世。然而，在中国，提升规范化诊疗质量仍然是最关键的，这将直接影响患者的总生存率。《CSCO淋巴瘤诊疗指南2024》通过更新药物组合和引入新药，优化了淋巴瘤治疗策略。同时，它们强调加强淋巴瘤诊疗的标准化和规范化，以提高治疗的个性化和精准化。此次更新对指导淋巴瘤患者的治疗选择有着深远的影响。泽布替尼因其卓越的疗效和安全性，在多个瘤种、多个适应症方面表现出色。在CLL/SLL治疗领域，靶向治疗特别是靶向BTK治疗的出现大大改变了该类患者的治疗格局。BTK抑制剂泽布替尼是目前唯一一个获批初治CLL适应症同时也被纳入国家医保用于治疗CLL/SLL的新一代BTKi，据此《CSCO淋巴瘤指南2024》将泽布替尼列为CLL/SLL初治患者的唯一I级推荐BTKi [3]。在FL领域新的治疗方案也在不断出现，基于ROSEWOOD 关键性研究结果，新一代BTKi泽布替尼已成为目前全球唯一获批R/R FL适应症的BTKi[6，10，11], 本次指南更新将泽布替尼联合奥妥珠单抗方案新增为FL患者的二线、三线或后续治疗方案之一。泽布替尼作为新一代BTK抑制剂，在R/R MCL中的疗效备受关注。其在临床试验中表现出令人满意的CR率和PFS，为这一类型淋巴瘤的治疗提供了新的希望。在一线MCL治疗领域，泽布替尼的持续研究将为临床应用提供更多数据支持。随着进一步研究和临床实践的推进，预计泽布替尼将在一线治疗中发挥越来越重要的角色，为MCL患者带来更好的生存和生活质量。这次指南的更新严格基于循证医学证据，并考虑了中国的临床现状和药物可及性，对我国淋巴瘤相关研究和诊疗具有重要意义。临床医生和研究人员应密切关注淋巴瘤领域的最新进展和指南的更新，以进一步提升中国淋巴瘤的治疗水平，改善患者的预后和生活质量。
哈尔滨血液病肿瘤研究所所长
中国临床肿瘤学会（CSCO）监事会监事长
亚洲临床肿瘤学会副主席
中国临床肿瘤学会白血病专家委员会主任委员
国家卫生健康委能力建设与继续教育中心肿瘤学科专家组组长
白血病·淋巴瘤杂志总编辑
哈尔滨血液病肿瘤研究所所长助理
血液科二病房（淋巴系统疾病） 主任CSCO淋巴瘤专家委员会常委副秘书长
中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学组副组长
国家卫生健康委能力建设和继续教育肿瘤学专家委员会委员
中国抗癌协会淋巴瘤整合康复专业委员会常委
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤血液病专业委员会委员
中国老年医学会血液学分会常委
中国医药学会血液学分会淋巴瘤学组委员
黑龙江省医学会淋巴瘤分委会委员
黑龙江省医学会血液内科委员会委员
黑龙江省医师协会淋巴瘤 骨髓瘤委会常委
黑龙江省医师协会血液内科专业委会委员
黑龙江省医疗保健国际交流促进会淋巴瘤及免疫治疗专业委员会副主委
CSCO青年专家委员会第二届，第三届委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会青年委员
2014年-2015年作为访问学者在美国MD Anderson肿瘤中心进修学习
[1] LIU W.et al. Burden of lymphoma in China，990-2019:An analysis of the global burden of diseases， injuries， and risk factors study 2019. Aging （Albany NY），2022，14:3175-3190
[2] LIU W，et al.Mortality rate of lymphoma in China，2013-2020. Front Oncol，2022，12:902643.
[3] 《CSCO淋巴瘤诊疗指南2024》
[4] Jennifer R Brown，et al. Zanubrutinib or Ibrutinib in Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia.N Engl J Med . 2023 Jan 26;388（4）:319-332. doi: 10.1056/NEJMoa2211582.
[5] Tam CS， et al.Zanubrutinib versus bendamustine and rituximab in untreated chroniclymphocytic leukaemia and small lymphocytic lymphoma （SEQUOlA）: arandomised， controlled， phase 3 trial，Lancet Oncol，2022 Jul 7:S1470-2045（22）00293-5. Epub ahead of print.
[6] Pier Luigi Zinzani et al.， ROSEWOOD: A Phase II Randomized Study of Zanubrutinib Plus Obinutuzumab Versus Obinutuzumab Monotherapy in Patients With Relapsed or Refractory Follicular Lymphoma. JCO 41， 5107-5117（2023）.DOI:10.1200/JCO.23.00775
[7] Cai， Qingqing， et al. "Frontline treatment with zanubrutinib plus rituximab （ZR） followed by short course R-Dhaox shows potent efficacy in patients with mantle cell lymphoma （MCL）-preliminary results of phase II CHESS clinical trial." Blood 140.Supplement 1 （2022）: 9356-9357
[8]Dreyling M， et al. A Phase III study of zanubrutinib plus rituximab versus bendamustine plus rituximab in transplant-ineligible， untreated mantle cell lymphoma. Future Oncol. 2021 Jan;17（3）:255-262. doi: 10.2217/fon-2020-0794. Epub 2020 Sep 28. PMID: 32985902.
[9]Qu， Changju， et al. "Zr Study: A Prospective Phase II Study of Zanubrutinib-Rituximab Chemo-Free Therapy with or without Autologous Stem Cell Transplantation in Newly Diagnosed Mantle Cell Lymphoma." Blood 142 （2023）: 1658
[10]百济神州百悦泽®（泽布替尼）获欧盟委员会批准用于治疗复发或难治性滤泡性淋巴瘤 | 百济神州 （beigene.com.cn）
[11]百济神州宣布百悦泽®获FDA加速批准用于治疗复发或难治性滤泡性淋巴瘤 | 百济神州 （beigene.com.cn）
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