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上皮性卵巢癌治疗新进展：不同PARP抑制剂的安全性如何？

04月26日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近年来，卵巢癌治疗取得了较大进展，聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂（PARPi）维持治疗已成为晚期卵巢癌综合治疗的重要组成部分，显著改善了上皮性卵巢癌（EOC）患者无进展生存期（PFS）。目前临床可选的PARPi越来越多，但比较不同PARPi临床关注事件（CEIs）的研究相对较少。近日，韩国的一项倾向性评分匹配队列研究比较了不同 PARPi 在 EOC 患者中的安全性，为临床个体化治疗EOC提供了有力证据^[1]。

研究背景

EOC是全球女性癌症相关死亡的第八大原因，也是致死率第二高的妇科恶性肿瘤。据2022年全球统计数据显示，EOC导致的死亡人数约21万^[2]。过去二十多年来，EOC的主要治疗方法是肿瘤细胞减灭术和以铂类药物为基础的联合化疗。虽然大多数患者经过初始治疗可获得临床缓解，但仍有70%的患者在2～3年内复发，5年生存率一直徘徊在40%左右^[3]。随着对肿瘤进展关键生物途径的深入了解，研究者发现，BRCA1/2基因在DNA损伤修复、细胞正常生长等方面具有重要作用，该基因突变可抑制DNA损伤后正常修复能力，引起同源重组缺陷（HRD）。在HRD肿瘤细胞中DNA双链无法修复，PARP抑制剂又可阻断单链修复，从而形成“合成致死”效应，导致肿瘤细胞死亡^[3]。基于该机制，奥拉帕利、尼拉帕利、卢卡帕利等多个PARPi相继获批上市，大大改变了EOC的治疗格局。虽然PARPi作用机制相同，但不同PARPi的毒性特征和药理特性有所不同——包括剂量方案、半衰期、药物相互作用和药效学。目前，比较不同PARPi之间CEIs的研究较为缺乏。该研究旨在全面比较真实世界中各PARPi间的安全性特征，帮助临床医生做出更好的选择PARPi，从而提高EOC个体化治疗水平。

研究方法

研究者对韩国国民健康保险服务(NHIS)数据库中2009年1月1日至2022年1月31日期间确诊为EOC、输卵管癌及原发性腹膜癌的年龄≥25岁的女性进行回顾性分析。受试者被分为PARPi一线维持治疗和PARPi二线维持治疗两组。认定为CEIs的不良事件包括血液学毒性和非血液学毒性，如急性髓系白血病/骨髓增生异常综合征、白细胞减少症/中性粒细胞减少症、血小板减少症、急性肾损伤、关节痛、便秘/腹泻、皮炎/皮疹/光敏反应、疲劳、高血压、感染、失眠、恶心/呕吐、厌食、肺炎和转氨酶炎。采用描述性统计分析评估基线特征；采用卡方检验评估差异显著性。

图1. 患者筛选流程

研究结果

基线特征

一线维持治疗组共纳入222名患者，其中118名患者接受尼拉帕利治疗，104名患者接受奥拉帕利（片剂）治疗。研究者通过倾向性评分匹配（PSM）减少选择性偏差，并对基线特征和临床人口统计学数据进行分析，匹配后基线特征见表1。尼拉帕利和奥拉帕利（片剂）队列中位随访时间分别为120.00天（范围101.00-140.00天）和125.00天（范围96.00-141.00天）。

二线维持治疗组纳入303名接受尼拉帕利治疗的患者、126名奥拉帕利（片剂）的患者以及675名奥拉帕利（胶囊*）患者。头对头比较尼拉帕利与奥拉帕利（片剂）队列中，尼拉帕利组中位随访时间为115.00天（范围62.00-163.50天），奥拉帕利（片剂）组为126.00天（范围109.50-144.50天）。头对头比较尼拉帕利与奥拉帕利（胶囊*）队列中，尼拉帕利和奥拉帕利（胶囊*）中位随访时间分别为182.00天（范围113.00-333.50天）和190.00天（范围99.50-334.50天）。

注释：*奥拉帕利在中国获批的剂型和剂量为片剂，100/150mg。阿斯利康公司不建议您将产品用于未经许可的适应症、剂量等超说明书用法。

表2. 二线维持治疗基线特征

CEIs

PARPi一线维持治疗期间CEIs发生率和风险见表3。多变量分析显示，尼拉帕利和奥拉帕利(片剂)组之间各CEIs的发病率和风险比(HRs)无显著差异；至CEIs发生时间亦无显著差异。

表3. PARPi一线/二线维持治疗期间CEIs发生率

图2. 尼拉帕利和奥拉帕利(片剂)一线维持治疗至CEIs发生时间

PARPi二线维持治疗组，与奥拉帕利（片剂）相比，尼拉帕利血液学 CEIs 风险，特别是贫血明显更高，尼拉帕利组和奥拉帕利（片剂）组贫血发生率分别为8.3%和0.83%(P = 0.014)。多变量分析，奥拉帕利(片剂)组任意CEIs 风险均明显低于尼拉帕利组，调整后HR为0.51[95%CI 0.26-0.98]；此外，奥拉帕利(片剂)组血液学CEIs 风险亦明显低于尼拉帕利组，调整后HR为0.09 (95% CI 0.01-0.74)。相比奥拉帕利（片剂），尼拉帕利至CEIs发生时间呈现出更短的趋势(P = 0.066)；尼拉帕利至血液学CEIs发生时间明显短于奥拉帕利(片剂)(P=0.0052)。尼拉帕利和奥拉帕利(片剂)组其他CEIs无显著统计学差异。尼拉帕利和奥拉帕利(胶囊)二线维持治疗总体CEIs率相当(37.28%vs38.16%，P = 0.923)，至CEIs发生时间无显著差异。

图3. 尼拉帕利和奥拉帕利(片剂)二线维持治疗至CEIs发生时间

剂量调整

如表4A所示，一线维持治疗组接受尼拉帕利和奥拉帕利（片剂）治疗的患者6个月内剂量调整和停药率无显著差异。二线维持治疗组，相比奥拉帕利（片剂），尼拉帕利组6个月内停药率更高（P<0.001）。

年龄相关CEIs风险

尼拉帕利组风险比从60岁开始几乎呈对数增长（见图4）；而奥拉帕利（片剂）风险比呈对数下降，两种药物间HRs存在显著差异。尼拉帕利和奥拉帕利（片剂）之间的CEIs风险比差异在60岁时显著扩大，强调了60岁作为治疗决策关键决定因素的重要性。此外，在奥拉帕利（胶囊）治疗的患者CEIs风险比呈线性增加。

图4. PARPi二线维持治疗贫血风险比

研究结论

该研究显示，在一线维持治疗中，各PARPi 之间CEIs无显著差异；然而，在二线维持治疗中，尼拉帕利和奥拉帕利（片剂）CEIs风险、剂量调整和停药率均具有显著差异。此外，研究还发现，60岁可能是选择 PARPi 降低 CEIs 发生率的关键因素。

参考文献

1.       Han GH, Kim HR, Yun H, Kim JH, Cho H. Comparison of Adverse Events Between PARP Inhibitors in Patients with Epithelial Ovarian Cancer: A Nationwide Propensity Score Matched Cohort Study. Target Oncol. 2024 Mar;19(2):251-262.
2.       Sung H, Ferlay J, Siegel RL, Laversanne M, Soerjomataram I,Jemal A, et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2021;71(3):209–49.
3.       卵巢癌PARP抑制剂临床应用指南(2022版)

声明：材料由阿斯利康支持，仅供医疗卫生专业人士参考。

审批号：CN-133400

责任编辑：肿瘤资讯-Elva
排版编辑：肿瘤资讯-Rex

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