2015-2017年，中国≤40岁的乳腺癌患者占所有乳腺癌患者的比例从17.7%增长至22.3%，呈现上升趋势。绝经前乳腺癌患者发病更早，相对而言，治愈后的生存期也会更长，有更多的机会回归家庭、职场和社会，由此也会产生出一系列的医疗和心理的需求，给临床工作带来一些挑战。今天请到了浙江大学医学院附属第一医院的傅佩芬教授，和衢州市人民医院的王文武教授，共同探讨如何进一步改善绝经前乳腺癌疾病管理，提高患者生活质量的话题。
浙江大学附属第一医院乳腺外科主任
中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会常委
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会常委
中国医疗保健国际交流促进会乳腺疾病分会常委
中华医学会外科学分会乳腺外科学组委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国医师协会乳腺外科医师委员会委员
中国健康管理协会乳腺健康管理分会副会长
浙江省数理医学学会乳腺临床试验委员会主任委员
浙江省数理医学学会乳腺肿瘤委员会候任主任委员
浙江省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
浙江省中西医学会乳腺病专业委员会副主任委员
浙江省医师协会乳腺肿瘤委员会副主任委员
浙江省肿瘤诊治质控中心乳腺癌专家委员会副主任委员
浙江省衢州市人民医院乳甲外科副主任
浙江省乳腺科普专家组成员
中国初级卫生保健基金会浙江省乳腺专业委员会委员
浙江省衢州市医学会肿瘤分会副主委
浙江省衢州市乳甲专业委员会委员兼秘书
绝经前乳腺癌患者特征给疾病管理带来挑战
傅佩芬教授：据国内医疗机构的登记数据显示，近年来，≤40岁的乳腺癌患者在所有乳腺癌患者中的占比一直在上升。以中山大学孙逸仙纪念医院做出来的数据为例，乳腺癌患者中≤40岁的比例从2015年的17.7%，到2021年增长到了22.3%。这意味着在我国，40岁及以下的年轻患者逐渐增多。
年轻患者的乳腺癌有一些影响整体预后的特征。相比老年患者，年轻患者中luminal B型乳腺癌和三阴性乳腺癌患者的占比更高；T和N分期的比例更高，Grade III和淋巴管浸润的患者也更多。年轻患者复发转移的风险也更高，荟萃分析发现年龄＜45岁患者的复发状况相比45~55岁的患者更为严重。雌激素受体（HR）阳性的患者占年轻乳腺癌患者的70%以上，这可能是因为年轻患者的卵巢功能活跃，其体内的雌激素水平较高，刺激HR阳性的乳腺癌细胞生长，最终导致复发风险升高。
王文武教授： 确实，绝经前的年轻患者往往在治疗和心理层面都面临着一些特殊的挑战和需求。在治疗方面，她们往往更加关注乳房外观的保留、可能将遗传基因检测的结果作为治疗选择的参考因素、同时还需要联合卵巢功能抑制（OFS）等治疗手段；近年来，随着中国女性生育年龄的推迟，35～40岁的乳腺癌患者还可能面临生育力保护和妊娠等复杂问题。而从心理角度来说，年轻女性通常正处于事业的黄金时期，对工作、子女、收入的担忧以及来自同龄人的压力，可能会对她们坚持治疗的决心产生负面影响。因此，有必要对绝经前乳腺癌的临床管理做一些深入讨论。
以治疗中的OFS为例，SOFT研究已经证实，与他莫昔芬单药相比，促性腺激素释放激素激动剂（GnRHa）联合内分泌药物能够显著降低患者的复发风险。其中<35岁的年轻女性从OFS治疗中获益尤为显著，OFS联合芳香化酶抑制剂（AI）对比他莫昔芬单药，使<35岁人群的远处复发风险降低一半以上，而在35~49岁的人群中，这一降低比例则不足四分之一。
另外，有研究深入探讨了早期停药（即处方间隔＞180天）和不坚持内分泌治疗（即药物持有率<80%）对患者死亡率的影响，研究发现，与那些不遵医嘱的患者相比，内分泌治疗依从性良好的患者10年生存率明显更高。SOFT-TEXT研究进一步指出，<35岁的女性乳腺癌患者在接受1月剂型GnRHa治疗时，持续用药率到治疗第4年仅为77%。针对我国乳腺癌患者内分泌治疗现状的研究相对较少，且报道的服药依从性存在差异，各地的影响因素也不尽相同，包括医疗水平、生活习惯、家庭收入水平、文化程度等多个方面，多项研究报道的5年内分泌治疗正确率约七成。亚洲乳腺癌协作组(ABCCG)在2019年对接受1个月剂型GnRHa治疗的患者进行了一项调查，结果显示，包括性欲低下、睡眠障碍和骨质疏松症等在内的OFS相关不良反应以及≥3年的长期药物治疗，是影响患者依从性的重要原因。因此，在乳腺癌年轻患者的临床管理中，不仅要充分考虑到这一患者人群的特殊性，也要特别关注患者对治疗的依从性。
重视绝经前乳腺癌诊治中患者的生活质量
傅佩芬教授：乳腺癌患者在治疗过程中常常面临着较高的心理健康风险，例如出现对复发的恐惧、痛苦、焦虑、抑郁或低自尊等心理问题，并可能持续多年。最新研究显示，慢性压力下释放的糖皮质激素能够诱导中性粒细胞形成中性粒细胞外网，进而构建一个有利于癌症转移的微环境。因此，减轻压力应被视为癌症治疗和预防策略的重要组成部分。
此外，乳房是展现女性魅力的重要器官，特别是年轻女性尤为注重乳房的完整性，一旦手术切除局部组织，就会给患者心理造成一定创伤，产生自卑、抑郁等悲观情绪，影响整体生活质量。OFS联合SERM或AI辅助治疗在有效控制病情的同时，也可能带来一系列不良事件：AI联合OFS治疗的患者多见骨质疏松、骨折、阴道干燥等不良反应；SERM联合OFS治疗的患者则多见血栓症状、潮热和盗汗。在治疗过程中，医生需要与患者充分沟通，选择适合的治疗方案，并提前告知可能出现的不良事件，帮助患者做好心理准备，从而提高治疗的依从性。
王文武教授：除了关注患者身体上的恢复，采用一些有效的方法来减少患者的负面情绪，同样是患者管理的重要一环。乳腺癌的多元化护理蕴含人文关怀的理念，讲究根据患者需求来提供全面性、科学性的护理服务，尽可能达到患者的期望。线上-线下延续性康复干预以生物、心理和社会医学模式为基础，采取线上教育和线下指导相结合的模式，在社区和家庭等不同环境中推广医疗服务，强调持续护理的连续性和完整性。越来越多的循证医学证据表明，乳腺癌患者的生活方式影响肿瘤预后；乳腺癌患者诊断以后的膳食营养状况、BMI变化、体力活动状况及吸烟饮酒等个人生活方式相关因素，与乳腺癌患者的转移复发、无病生存和死亡率都存在一定的相关性。
在互联网+和大数据的背景下，社会家庭支持在乳腺癌患者内分泌治疗的服药依从性方面更能发挥关键作用，首先医务人员可以系统性地构建健康管理团队，团队成员可包括主治医师、护士、营养师、康复治疗师、社区工作人员以及患者的家庭成员、朋友等，给患者提供更加全面的照顾；其次可以成立乳腺癌俱乐部、建立病友微信沟通群、定期开展病友座谈会等，鼓励患者积极参加线上线下的社会活动，通过同伴间分享疾病治疗和自我管理的经验，相互鼓励和支持，充分利用亲戚、朋友的力量，获得更多的社会支持，增强战胜疾病的信心。
从2023 SABCS到临床实践：合理序贯和提高依从性
王文武教授：2023 SABCS上我们很高兴地听到了一些积极的声音。一项回顾性研究比较了内分泌治疗（ET）和CDK4/6抑制剂联合方案不同治疗顺序的获益，与一线单独接受ET治疗、二线接受CDK4/6i联合ET治疗的患者相比，一线治疗即接受CDK4/6i联合ET治疗方案的患者，其开始三线治疗和开始化疗的时间均显著延后。SCRUM-Japan MONSTAR-SCREEN研究发现，无论在阿贝西利联合ET治疗前后，HR+ HER2- mBC患者的ctDNA中，PIK3CA均是最常见的突变基因。
傅佩芬教授：这表明CDK4/6i联合ET提到一线治疗后，疾病控制时间更长了，后线治疗起始时间后移。后线的选择上，也在根据不同耐药机制尝试做差异化讨论，比如PIK3CA突变耐药患者后线可以选择使用PIK3CA抑制剂，整个序贯的策略都在变得更加合理。可以预见的是，这些探索未来会使患者的生存期进一步延长，同时长期治疗中的生活质量也将显得更为重要。
王文武教授：另一组数据证实，长期疗效和患者对治疗的依从性强相关，停用内分泌治疗增加了乳腺癌患者肿瘤复发和死亡的风险。遗憾的是，由于不良反应影响、随访受限和医患沟通困难等问题，71%的患者报告未按照要求服用口服乳腺癌药物。
傅佩芬教授：依从性仍然是大家反复在提及的问题。而一些多学科的尝试被证明是提升患者依从性的有效方法，以患者教育为基础的行动计划有助于改善患者管理，包括促进医患沟通，护理团队培训，增加随访频率，使用线上依从性小工具，改进患者教育等措施。
控制肿瘤和保护卵巢双管齐下，GnRHa长效剂型有利于患者的依从性
王文武教授：GnRHa类药物兼具卵巢功能抑制和卵巢保护的双重作用。一方面，GnRHa类药物竞争性结合GnRHa受体，抑制或下调GnRHa分泌，最终下调雌激素水平，抑制乳腺癌细胞生长；另一方面，GnRHa类药物也可以通过暂时抑制卵巢功能或抑制卵巢血管生成，减少化疗药物随血液进入卵巢，直接或间接地保护卵巢功能。卵巢功能抑制已用于乳腺癌临床治疗数十年，大量循证证据表明，联合GnRHa可降低未绝经女性乳腺癌的复发风险并改善生存。2024年版《中国早期乳腺癌卵巢功能抑制临床应用专家共识》指出：GnRHa辅助内分泌治疗的时长建议为5年。中高危患者完成5年联合GnRHa的内分泌治疗后，如果未绝经且耐受性良好，可考虑继续2~5年联合GnRHa的内分泌治疗或单用2~5年的SERM治疗。
GnRHa有3月和1月两种剂型，均可有效降低雌激素水平，且安全性良好。多个研究报道两种剂型GnRHa均具有较低的卵巢逃逸率；两者均能在2～4周内快速降低雌二醇水平，并且在治疗期间将雌激素维持在绝经后水平。临床结局方面，3月剂型和1月剂型同样可以保障患者的肿瘤预后并展现出良好的安全性特征。复旦大学肿瘤医院基于真实世界数据比较了3月剂型亮丙瑞林和1月剂型戈舍瑞林的成本差异，结果显示，3月剂型的直接非医疗成本（包括交通费、食宿费)和间接成本（包括患者劳动力损失、家属或陪护者劳动力损失）均显著低于1月剂型。此外，注射次数减少意味着患者往返医院的次数和花费也随之减少，这一点有可能提高患者的治疗依从性。
傅佩芬教授：中国乳腺癌发病有年轻化的趋势，保护卵巢功能是普遍化的诉求，国内报道约25.7-26.3%的年轻乳腺癌患者在乳腺癌治疗后仍有生育需求。加上当前普遍晚婚晚育的社会现状，已婚未育的35~40岁女性患者，仍然可能有强烈生育意愿。临床通常建议有生育意愿的患者在确诊后立即采取保存生育力的措施，同时在治疗方案的决策中注意对卵巢功能的保护，特别是对于需要化疗的患者，建议联合GnRHa，以降低闭经发生率、提高月经恢复率，从而提高未来成功妊娠和生育的可能性。
结语
绝经前的乳腺癌患者对生活质量有一些特殊的需求，ET+OFS带来更多临床获益；
GnRHa既能抑制雌激素水平，杀伤肿瘤细胞，又能保护卵巢功能，保存患者生育能力；
3月剂型通过降低成本，减少注射次数，可能提高患者依从性。
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