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靶向治疗新进展：Divarasib在KRAS G12C阳性肿瘤治疗中表现良好，后续应进一步挖掘其潜力。

06月25日

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本期解读文献：单药地伐西布（GDC-6036）治疗具有KRAS G12C突变的实体瘤

本期解读嘉宾：福建医科大学附属协和医院-江涛博士（第六届35under35优秀青年肿瘤医生）

观点

KRAS G12C突变可见于多种实体瘤类型中（NSCLC约5-13%，CRC约3-4%），近年来已成功研发出Sotorasib、Divarasib等KRAS G12C抑制剂，通过阻断KRAS信号传导通路，有效抑制肿瘤进展，为患者提供了新的治疗策略。在针对KRAS G12C突变的实体瘤患者的治疗中，Divarasib表现出良好的疗效和可接受的安全性。值得关注的是，治疗相关不良事件的发生率较高，但仍处于可控范围内。未来的研究应继续深入挖掘Divarasib的潜力，对耐药性的初步理解可能有助于开发更有效的联合治疗策略，以克服或预防对单一药物治疗的抵抗。

江涛

博士、主治医师

福建医科大学附属协和医院肿瘤内科主治医师
协和临床医学院肿瘤学教研室秘书
福建省肿瘤转化医学重点实验室秘书
福建省抗癌协会肿瘤内科专业委员会青委会委员
第六届“35under35”优秀青年肿瘤医生
2022年“中华结直肠癌MDT联盟”-第二届结直肠癌MDT大赛”-全国冠军
2020年CSCO“菲肠说”病例演讲大赛-全国冠军。
2019年“例例精彩”mCRC病例大赛-全国季军。
主持国家自然科学青年基金1项，省部级课题3项、厅级课题2项。
第一作者发表SCI 文章10篇。
参编《肿瘤内科处方手册》等书籍2部。

Single-Agent Divarasib (GDC-6036) in Solid Tumors with a KRAS G12C Mutation

单药地伐西布（GDC-6036）治疗具有KRAS G12C突变的实体瘤

来源：The New England Journal of Medicine

研究目的

Ⅰ期试验GO42144旨在探索全新的共价KRAS G12C抑制剂divarasib（GDC-6036）单药或联合治疗在KRAS G12C突变晚期/转移性实体瘤患者的疗效及安全性。

研究方法

GO42144 Ⅰ期试验入组了来自12个国家、35个医学中心的137例携带KRAS G12C突变局部进展期或转移性实体瘤患者（其中，非小细胞肺癌为60例，结直肠癌为55例，其他实体瘤为20例）。主要纳入标准包括：①≥1种标准治疗后疾病进展；②东部肿瘤协作小组（EOCG）评分为0或1；③经血液样本的中心检测或经肿瘤组织样本或血液样本的局部检测得出的KRAS G12C突变。主要排除标准包括：①既往接受过KRAS G12C抑制剂治疗；②活动性、未经治疗的中枢神经系统转移；③研究前3周或5个半衰期内接受过其他治疗；④接受研究方案前4周内接受过全身治疗和放疗。
在本试验设计中，治疗方案为divarasib（口服，每日一次）50至400mg，21天为一周期，直至出现不可接受的毒性作用、疾病进展或患者退出试验。在单药剂量递增队列中，患者分别接受了50mg和100mg两个剂量水平的divarasib；在3+3剂量递增队列中，更多患者将接受200mg和400mg剂量水平。在本阶段，研究的主要终点是安全性评估；其次为药代动力学评估、研究者评估的抗肿瘤活性以及治疗反应、耐药性的生物标志物。

研究结果

结果显示，整体而言，未报告剂量限制性毒性作用或治疗相关的死亡事件。在137例患者中，有127例（93%）出现治疗相关不良事件（TRAEs）；15例（11%）出现3级不良事件，1例（1%）出现4级不良事件。治疗相关不良事件导致的剂量减少有19例（14%），停药有4例（3%）。

在结直肠癌队列，接受所有剂量水平的患者中，55例患者中有1例（2%）达到完全缓解，19例（35%）达到部分缓解，27例（49%）达到疾病稳定，6例（11%）将疾病进展作为其最佳缓解；2例（4%）在首次治疗评估前停药。29.1%患者达到确证性缓解（95% CI，17.6-42.9）。结直肠癌所有药物剂量水平队列的中位缓解持续时间（DOR）为7.1个月（95% CI，5.5-7.8）；中位无进展生存期（PFS）为5.6个月（95% CI，4.1-8.2）。

在接受400mg药物剂量的39例患者中，35.9%达到确证性缓解（95% CI，21.2-52.8），中位DOR为7.7个月（95% CI，5.7-5.8）；中位PFS为6.9个月（95% CI，5.3-9.1）。

研究结论

本次Ⅰ期试验中，无论是在肺癌队列还是在结直肠癌队列，新型KRAS G12C抑制剂的疗效在数值上似乎已超越了先前的单药或联合治疗的结果。在KRYSTAL-1中，既往KRAS G12C抑制剂单药治疗后结直肠癌患者的PFS为5.6个月，KRAS G12C联合表皮生长因子受体（EGFR）双重抑制治疗后结直肠癌患者PFS为6.9个月。而本试验显示，400mg剂量下的单药治疗可使结直肠癌患者达到6.9个月的PFS。在CodeBreaK100和KRYSTAL-1中，既往KRAS G12C抑制剂单药治疗后结直肠癌患者的缓解率分别为10%和19%；而在本试验中，400mg剂量下的单药治疗可使结直肠癌达到35.9%的缓解率。

总而言之，GO42144试验中的新型治疗方案具有可控的安全性和颇具前景的疗效，值得后续的研究进行深入探索。

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