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BTK抑制剂推进华氏巨球蛋白血症治疗新策略的发展

05月16日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

华氏巨球蛋白血症 (WM) 是一种罕见的低级别B细胞淋巴瘤，其治疗在过去十年中取得了显著进展。特别是布鲁顿酪氨酸激酶 (BTK) 抑制剂的问世极大地改变了WM的治疗模式。本文综述了BTK抑制剂在WM治疗中的当前应用和新兴策略，探讨了其疗效、安全性以及未来发展方向。

WM疾病生物学与治疗概述

疾病背景与病理机制

华氏巨球蛋白血症 (WM) 是一种以骨髓中淋巴浆细胞浸润和循环单克隆免疫球蛋白M (IgM) 为特征的低级别B细胞淋巴瘤。这种疾病的病理机制涉及多种基因突变，尤其是MYD88和CXCR4基因的突变，这些突变导致了信号传导途径的异常激活，促进了淋巴细胞的存活和增殖。

BTK抑制剂的作用机制

布鲁顿酪氨酸激酶 (BTK) 是B细胞受体信号传导通路中的一个关键酶，对于B细胞的成熟、活化和存活至关重要。BTK抑制剂通过抑制BTK的活性，阻断了MYD88突变引起的信号传导，从而抑制WM细胞的生长和存活。

BTK抑制剂的疗效与安全性

共价BTK抑制剂

共价BTK抑制剂通过与BTK激酶的特定氨基酸残基（如Cys-481）形成不可逆的共价键，从而抑制其活性。这种抑制作用阻断了由MYD88 L265P等突变引起的信号传导，这些信号传导在WM细胞的生存和增殖中起着关键作用。伊布替尼（Ibrutinib）作为第一代共价BTK抑制剂在WM治疗中显示出显著的疗效。它通过抑制BTK活性，导致WM细胞的降解，并在临床试验中表现出较高的总体缓解率（ORR）和主要缓解率（MRR）。然而，伊布替尼也存在一些局限性，如对其他激酶的非特异性抑制，可能导致不良事件。并且，值得强调的是耐药性问题。WM患者在接受伊布替尼治疗时可能会出现耐药性，特别是那些携带CXCR4WHIM突变或MYD88WT基因型的患者。此外，BTKC481突变导致的对共价BTK抑制剂的耐药性可能会增加治疗难度。为了克服耐药性问题，开发出新一代共价BTK抑制剂，如阿可替尼和泽布替尼。这些药物具有更高的选择性，可能提供更好的疗效和更少的不良事件。

在WM的治疗中，共价BTK抑制剂通常持续使用，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。然而，长期使用可能面临获得性耐药、累积毒性和治疗相关经济负担等挑战。

疗效方面，临床试验结果表明共价BTK抑制剂在治疗初治（TN）和复发/难治性（R/R）WM患者中表现出显著的疗效，尤其是在携带MYD88L265P突变的患者中。但是，缺乏与传统化疗免疫治疗的头对头比较试验，需要更多的研究来确定BTK抑制剂的相对疗效。

综上所述，共价BTK抑制剂在WM的治疗中发挥了重要作用，但仍存在一些挑战，如耐药性和不良事件管理。新一代共价BTK抑制剂的开发和临床应用可能为解决这些问题提供新的机会。

非共价BTK抑制剂

与共价BTK抑制剂不同，非共价BTK抑制剂通过可逆的方式与BTK结合，这可能带来更好的选择性和更低的不良事件发生率，特别设计来克服共价BTK抑制剂治疗中出现的耐药性问题。

Pirtobrutinib是一种新型的非共价BTK抑制剂，它对野生型和C481突变型BTK都具有纳摩尔级别的效力。在临床试验中，pirtobrutinib表现出了显著的疗效，尤其是在那些对共价BTK抑制剂耐药的患者中。此外，pirtobrutinib的不良事件较少，且大多数为轻度至中度。Nemtabrutinib是另一种非共价BTK抑制剂，不仅抑制BTK，还影响PLCG2下游信号通路。这种药物在临床试验中显示出对复发/难治性B细胞恶性肿瘤的疗效，包括对共价BTK抑制剂耐药的慢性淋巴细胞性白血病（CLL）患者。尽管非共价BTK抑制剂为克服耐药性提供了新的可能性，但也有报告显示，随着治疗的进行，患者可能出现对非共价BTK抑制剂的耐药性。这主要是由于BTK基因的其他位点突变或其他下游信号分子的激活。

目前非共价BTK抑制剂的临床试验正在进行中，以评估它们在WM和其他B细胞恶性肿瘤中的疗效和安全性。未来的研究将集中于进一步优化这些药物的特性，以及探索它们与其他治疗方法的联合应用，以提高治疗效果并减少耐药性的发生。

综上所述，非共价BTK抑制剂作为一种新兴的治疗手段，为WM患者提供了新的治疗选择，尤其是在对抗共价BTK抑制剂耐药性方面显示出潜力。然而，对于这些药物的长期疗效、安全性以及耐药性管理仍需进一步的研究和临床试验来明确。

安全性考量

BTK抑制剂的安全性是一个重要的考虑因素。共价BTK抑制剂可能会引起一些不良事件，如心房颤动、出血和感染。非共价BTK抑制剂的安全性可能更高，但仍需进一步研究以确定其长期安全性。

治疗策略与挑战

WM的治疗策略需要根据患者的具体情况进行个性化选择。对于初治患者，BTK抑制剂联合化疗或免疫治疗可能是有效的选择。对于复发或难治性患者，新一代BTK抑制剂或非共价BTK抑制剂可能是更好的选择。长期使用BTK抑制剂可能导致耐药性的产生，这是当前治疗策略面临的主要挑战之一。此外，治疗相关的累积毒性和经济负担也是需要解决的问题。

未来发展方向

未来的研究将集中于改善BTK抑制剂的疗效，包括开发新的BTK抑制剂、探索组合治疗方案以及研究如何克服耐药性。深入研究BTK抑制剂耐药的分子机制，将有助于开发新的治疗策略，以克服耐药性并提高治疗效果。

参考文献

Tawfiq, R. K., Abeykoon, J. P., & Kapoor, P. (2024). Bruton Tyrosine Kinase Inhibition: an Effective Strategy to Manage Waldenström Macroglobulinemia. Current Hematologic Malignancy Reports. https://doi.org/10.1007/s11899-024-00731-0

责任编辑：Amiee
排版编辑：guangli