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喻敏教授：如何提升CAR-T细胞治疗疗效

04月16日

来源：肿瘤资讯

近年来，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T细胞）治疗作为最火热的癌症治疗技术之一，不仅仅在血液系统恶性肿瘤中发挥出了相当不错的治疗效果，其也在不断进军实体瘤治疗领域。然而耐药和疾病复发的出现，也给CAR-T细胞疗法提出了挑战。如何让CAR-T细胞疗法发挥更好的作用？为了更好理清和解答这一问题，本文特别邀请到南昌大学第一附属医院喻敏教授就CAR-T细胞治疗的现状与挑战、以及应对策略进行深入解读，为我们带来新的启发。

喻敏博士

南昌大学第一附属医院，血液科，主治医师

江西省淋巴瘤协会青年委员
江西省医学会血液学分会委员
江西省抗癌协会委员
江西省医学会病理学分会委员
江西省噬血细胞综合征联盟委员
毕业于上海交通大学医学院，主持国自然和省自然科学基金各1项，参与国自然和省自然重点项目多项，发表多篇SCI论文论著

CAR-T细胞治疗现存挑战与困境

喻敏教授：近年来，CAR-T细胞治疗已成为肿瘤免疫治疗中最有前途的治疗方法之一，通过基因工程修饰改造T细胞，使T细胞能特异性识别肿瘤抗原并杀死肿瘤细胞。截至目前，国内外已有9款CAR-T细胞疗法获批上市，主要适应证包括B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）、弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）以及多发性骨髓瘤（MM）等。

尽管CAR-T细胞疗法在临床应用中已展现出了卓越的疗效，但在治疗过程中仍存在一些局限性。首先，患者在接受CAR-T细胞治疗时可能会出现细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性等不良反应，甚至可能出现噬血细胞综合征等更为严重的毒性反应。其次，CAR-T细胞治疗对个体化的要求极高，目前普遍采用的是患者自体T细胞进行制备。然而，部分晚期肿瘤患者由于之前接受过多次化疗，其T细胞质量可能较差，难以采集足够且高质量T细胞用于CAR-T细胞的制备。此外，即使在接受CAR-T细胞治疗后，患者出现疾病复发和进展仍然较为常见。

随着接受CD19 CAR-T细胞的患者数量和长期随访数据的增加，发现接受CD19 CAR-T细胞的B-ALL患者中有30%~50%的患者获得CR后在1年内复发。接受BCMA CAR-T细胞输注的MM患者的复发也很常见，其2年生存率通常只有约50%。在DLBCL中，也有30%~40%的患者无法实现持久缓解。因此患者出现原发或继发性耐药仍是CAR-T细胞治疗在实际临床应用中面临的一大挑战。未来，针对这些问题的解决策略和改进方法将是提升CAR-T细胞治疗效果的关键。

提高CAR-T细胞治疗效果的策略与进展

喻敏教授：为提高CAR-T细胞治疗的疗效，近年来肿瘤领域的研究主要聚焦于三大策略：一是提高CAR-T细胞的持久性，二是克服肿瘤异质性所致的抗原逃逸，三是改善肿瘤免疫抑制微环境。

提高CAR-T细胞的持久性

喻敏教授：首先，共刺激结构域在CAR-T细胞的持久性和有效性中发挥重要作用，CAR结构的调整可改善CAR-T细胞疗法的体内抗肿瘤效果，并增强记忆性免疫应答的维持，研究发现和CD28结构域的CAR-T细胞相比，4-1BB结构域的CAR-T细胞增强T细胞活性和持久性，从而提高其在体内的存续时间和抗肿瘤效果。

其次，采用人源化CAR-T细胞治疗，这是一种通过采用人类来源的单克隆抗体片段（scFv）来构建CAR-T细胞的方法。与传统的CAR-T细胞相比，人源化CAR-T细胞具有更低的免疫原性，因为它们不含有异种（如鼠类）来源的蛋白片段。这种特性有助于减少机体对CAR-T细胞的排异反应，从而降低对这些细胞的清除率，使得人源化CAR-T细胞在患者体内的存续时间得以延长。

再次，联合使用能提高CAR-T细胞疗效的药物，如BTK抑制剂、免疫检查点抑制剂等。抗PD-1/PD-L1联合CD19靶向的CAR-T细胞正在临床评估阶段（(NCT02650999，NCT02706405，NCT02926833和NCT03310619），并已在接受联合治疗的患者中观察到明显的肿瘤衰退，且T细胞发挥功能的时间延长和抑制衰竭。

最后，通用型CAR-T细胞也为解决T细胞来源问题提供了新的思路，在晚期肿瘤患者中，由于疾病的影响，患者的T细胞数量往往较少，且功能减弱，这限制了其在CAR-T细胞制备过程中的应用，难以有效增强抗肿瘤作用。在这种情况下，使用健康供者的T细胞制备的CAR-T细胞为患者提供了一种替代选择，有望解决T细胞来源的问题。采用通用型CAR-T细胞治疗不仅能够提高治疗的同质性，还能够缩短患者接受治疗的等待时间，从而提高CAR-T细胞的持久性和疗效。这种方法避免了使用患者自身T细胞可能带来的限制，使得治疗过程更为高效和可行。

克服抗原免疫逃逸

喻敏教授：CAR-T细胞疗法耐药的主要机制是抗原逃逸。研究发现CD19 CAR-T细胞疗法对B-ALL和B细胞淋巴癌有较好治疗效果，但仍有30~50%患者复发，CD19基因缺失和突变可能导致肿瘤细胞上CD19抗原丢失，导致CD19阴性复发。为了应对这一挑战，研究者们正在探索多种策略。其中，更换其他靶点的CAR-T细胞治疗是一种可行的方法。此外，采用双靶点或多靶点CAR-T细胞治疗的方法也显示出了克服抗原逃逸的潜力。例如，可以同时靶向CD19和CD22或CD19和CD20又或者是CD19和BCMA。初步研究表明，使用双靶点CAR-T细胞治疗可以降低抗原阴性复发的风险，并且其疗效至少与单靶点CAR-T细胞相当。然而，目前尚缺乏直接比较双靶点和单靶点CAR-T细胞治疗疗效的头对头研究，因此可成为未来的研究方向之一。

改善免疫抑制微环境

喻敏教授：肿瘤微环境对CAR-T细胞治疗的效果有着显著的影响，尤其是在实体瘤中，CAR-T细胞治疗的疗效并不理想，这在很大程度上可以归因于肿瘤免疫抑制微环境的存在。肿瘤微环境包含多种免疫抑制性细胞和抑制性细胞因子，如调节性T细胞（Tregs）和髓系抑制细胞（MDSCs），它们通过多种机制抑制T细胞的功能，从而阻碍CAR-T细胞发挥其抗肿瘤效果。

为了克服免疫抑制微环境，可以采取多种策略。例如，采用FC方案进行清淋，不仅可以降低肿瘤负荷以促进CAR-T细胞的植入和扩增，还可以在一定程度上降低肿瘤中Tregs和MDSCs的数量，减轻它们对CAR-T细胞的免疫抑制作用。此外，联合使用PD-1抑制剂也可以增强CAR-T细胞的活性和扩增。另一种策略是开发第四代CAR-T细胞，其结合了细胞因子（IL-7、IL-15或IL-21等），以提高CAR-T细胞的持久性、肿瘤靶向性和抗肿瘤能力。

总结

喻敏教授：总体而言，为了提高CAR-T细胞的疗效，应当根据患者的具体情况和CAR-T细胞治疗后抵抗及无应答机制，采取个体化的优化措施。随着基础研究和临床研究的不断深入，以及治疗经验的积累，预计将有更多创新的CAR-T细胞产品进入临床试验阶段，为患者提供更有效的治疗选择。通过这些努力，我们有望在未来进一步提升CAR-T细胞治疗的疗效，为肿瘤患者带来更好的治疗效果。

责任编辑：Mathilda
排版编辑：HYC

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