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【中国好声音】朱军教授团队：格菲妥单抗单药在中国严重R/R DLBCL患者中可诱导高CR率，且安全性可控

04月11日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

目前，复发或难治性（R/R）弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的标准疗法包括化疗和自体干细胞移植（ASCT）。对于不适合ASCT/ASCT后不久复发的患者预后较差。嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法最近已获批用于治疗既往接受过≥2线治疗的R/R DLBCL。然而，CAR-T细胞疗法也存在一定的局限性：危及生命的CAR-T细胞相关毒性、治疗过程的复杂性而且可能仅限于专科治疗中心。此外，CAR-T细胞治疗失败的患者可选择的后续治疗方案极其有限，治疗效果也较差。为改善这些患者的治疗效果，目前亟需疗效更好、现成可用的可耐受治疗方法。

格菲妥单抗是一种CD20×CD3双特异性抗体，采用新型的2:1结构形式，可与T细胞结合并使其重新定向以消除B细胞。近日，北京大学肿瘤医院朱军教授作为通讯作者于Haematologica杂志以“LETTERS TO THE EDITOR”的形式报告了一项多中心、开放标签、Ⅰ期研究的数据，探讨了在既往接受过≥2线治疗（包括≥1种含抗CD20单抗方案和≥1种含蒽环类药物方案）的中国R/R DLBCL患者中，格菲妥单抗的药代动力学（PK）、疗效和安全性。

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研究方法

研究对象包括年龄≥18岁、组织学确诊为DLBCL-未另作说明（NOS）、高级别B细胞淋巴瘤（HGBCL）、原发性纵隔大B细胞淋巴瘤（PMBCL）或转化型滤泡淋巴瘤（trFL）的患者。

疗效终点包括缓解、缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。安全性分析包括接受过≥1次格菲妥单抗或奥妥珠单抗治疗的患者；疗效分析包括接受过≥1次格菲妥单抗治疗的所有患者。

研究结果

截至2022年12月2日，共有30例患者（PK队列12例；扩增队列18例）在中国的5个研究中心接受了治疗（27例患者接受了≥1个剂量的格菲妥单抗治疗；3例患者仅接受了奥妥珠单抗治疗后停药）。数据截止时，12 例患者完成了治疗，18 例患者停止治疗。

患者中位年龄为57.5岁（20~82岁）。2/3的患者为DLBCL-NOS（表1）。所有患者的ECOG PS均为0/1，大多数患者处于疾病晚期（Ann Arbor Ⅲ-Ⅳ期：90.0%）。既往中位治疗线数为2 （2~6）；43.3%的患者既往治疗线数≥3 次。2/3的患者对一线治疗难治，90.0%的患者对最近的治疗方案难治，20.0%的患者既往接受过CAR-T细胞治疗（13.3%的患者入组时对CAR-T细胞治疗难治；表1）。格菲妥单抗的中位治疗时间为7.2个月（0.3~8.8个月）；中位治疗周期为11个月（1~12个月）。

表1.人口统计学和基线临床特征（安全性分析人群）

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格菲妥单抗的PK特征

格菲妥单抗的血清浓度以近似与剂量成比例的方式增加。格菲妥单抗的PK曲线呈双相，表观半衰期为5天。C2D1给药后的平均最大浓度（变异系数%）为10.5μg/mL（28.9%）。在药代动力学队列中未发现给药后抗Glofitamab抗体（0/11可评估患者）。

疗效

中位随访15个月（0~23个月）后，根据独立审查委员会（IRC）评估的完全缓解（CR）率和客观缓解率（ORR）分别为51.9%和66.7%。在大多数患者中都观察到了抗肿瘤活性，不同DLBCL亚型和既往接受过/未接受过CAR-T细胞治疗的患者的抗肿瘤活性相似。

中位至CR时间为43天。中位DOR为14.4个月，中位CR持续时间为NR（分别见图1A、B）。数据截止时，共有57.1%患者（8/14例）的CR和50.0%患者（9/18例）的客观缓解仍在持续。

按DLBCL亚型划分，IRC评估的CR率和ORR分别为：DLBCL-NOS为52.9%（9/17例）和58.8%（10/17例）；PMBCL为40.0%（2/5例）和80.0%（4/5例）；HGBCL均为66.7%（2/3例）；trFL为50.0%（1/2例）和100.0%（2/2例）。

在既往接受过CAR-T细胞治疗的难治性患者中，IRC评估的最佳缓解率（CR率和ORR）为50.0%（2/4例患者），在既往接受过CAR-T细胞治疗后复发的患者中，最佳缓解率为100.0%（2/2例患者）。

IRC评估的中位PFS为8.6个月（图1C）。IRC评估的12个月和15个月PFS率分别为41.5%和36.3%。中位OS为 NR。预估15个月的OS率为61.3%。

图片3.png 图1. 疗效 Kaplan-Meier分析图

安全性

最常见的AE为 CRS（63.3%）、贫血（56.7%）和白细胞计数下降（53.3%）。最常见的3/4级AE（总体76.7%）是中性粒细胞减少（30.0%）。43.3%的患者发生了严重AE；没有5级AE。有2例患者（6.7%）发生了导致停药的不良反应。

根据 ASTCT 标准，CRS事件主要是低级别的（任何级别：63.3%；1 级：56.7%；2 级：3.3%；3 级：3.3%），并且全部得到缓解。26.7%的患者（8/30）发生了神经系统不良反应（1级：16.7%；2级：6.7%；3级：3.3%），最常见的是带状疱疹感染（13.3%）、头痛（6.7%）和带状疱疹后神经痛（6.7%）。未报告可能与免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）一致的神经系统症状。

43.3%的患者出现感染（18 例），最常见的是带状疱疹（13.3%）。报告了3例严重感染。10例患者的乙型肝炎病毒（HBV）感染在入组前已经缓解。没有患者出现与HBV相关的肝炎。9例患者死于肺结核；3例患者死于肺结核后的其他原因（1例心脏骤停）和开始新的抗淋巴瘤治疗后的其他原因（1例情况不明；1例心源性猝死），均已超过AE报告期。

总结

格菲妥单抗在中国患者中的PK特征与NP30179研究中报告的相似。格菲妥单抗的CR率也与全球队列的CR率（39%）相当，而且格菲妥单抗的安全性可控，与NP30179研究相比没有重大差异。令人欣慰的是，既往有HBV感染的患者和有HBV再激活风险的患者的HBV再激活率很低。

参考文献

Yu-Qin Song, Hui-Lai Zhang, Hui-Qiang Huang, et al; Glofitamab monotherapy induces high complete response rates and manageable safety in Chinese patients with heavily pretreated relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma; haematologica; https://doi.org/10.3324/haematol.2023.283802.

责任编辑：Mathilda
排版编辑：Mathilda