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肖毅教授：攻克RR CLL——共价和非共价BTK抑制剂的疗效与安全性新视角

05月22日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近期，澳大利亚的John F. Seymour等在Blood Cancer Journal杂志发表综述，讨论了慢性淋巴细胞性白血病（CLL）的治疗进展，特别是针对复发或难治性（RR）CLL患者的治疗策略，其中部分章节回顾了共价BTK抑制剂（cBTKi）和以及新型非共价BTKi的研究进展。本文特邀华中科技大学同济医学院附属同济医院肖毅教授针对该部分内容进行点评，详情如下。

共价 BTK 抑制剂 (cBTKi) 的疗效和安全性证据

疗效方面

RESONATE研究的最终分析结果显示，在RR CLL患者中，新型治疗方案的中位随访时间最长达6.5年。与奥法木单抗相比，每日一次伊布替尼方案显示出明显的PFS获益（HR 0.148 [95% CI 0.113-0.196]，p < 0.001），在研究交叉时进行删减，伊布替尼组的总生存期（OS）获益更多。在最近公布的长期随访 II 期数据中，伊布替尼组中位 113 个月PFS 率为 22.4%，中位 117 个月OS 率为 41.6%。

第二代 cBTKi 阿可替尼和泽布替尼旨在提高 BTK占有率并减少脱靶效应引起的相关副作用。在ASCEND研究中显示，接受阿可替尼治疗的RR CLL患者较之于接受苯达莫司汀-利妥昔单抗（BR）治疗的RR CLL患者，PFS更优；尽管泽布替尼尚未与CIT在RR人群中进行比较，但在初治无del[17p]CLL患者中，泽布替尼治疗组的PFS较之于BR组有所改善，HR为0. 42 (95% CI 0.28-0.63, p < 0.0001)。

大型 ELEVATE RR和 ALPINE 研究分别评估了伊布替尼vs阿可替尼和阿可替尼vs泽布替尼在RR CLL中的疗效比较。接受阿可替尼治疗的患者PFS并不劣于伊布替尼，包括在del[17p]、umIGHV 和 TP53 突变等关键亚组中的结果亦如此。相反，在最近公布的ALPINE随访3年的数据中，泽布替尼vs伊布替尼在所有患者中的PFS均有获益（HR 0.67 [95% CI 0.52-0.86]）；与伊布替尼治疗相比，泽布替尼治疗包括 TP53 异常 CLL患者在内的相同关键亚组，PFS均获益更佳，HR 为 0.52（95% CI 0.32-0.83）。

整体来说，所有 cBTKi 都是治疗 RR CLL 的有效疗法，与遗传学风险因素无关，但高风险异常可能会影响疗效。早期的伊布替尼相关研究发现，del[17p]、NOTCH1 和TP53突变是预测不良PFS的独立因素。在对RESONATE研究进行的探索性分析中，TP53突变患者（n = 104）的中位 PFS 为 40.6 个月（95% CI：27.5-44.1），而没有 del[11q] 或 TP53 突变的患者（n = 58）中位PFS未达。同样，虽然与IdelaR/BR治疗的患者相比，阿可替尼组展现出持续的PFS获益，但TP53突变的CLL患者中位PFS为45.5个月，而无del[17p]和/或TP53突变的患者中位PFS未达。

安全性方面

第二代 cBTKi 可减少 BTKi 的副作用。在 ELEVATE RR 研究中，与伊布替尼相比，阿可替尼可减少任何级别的房颤和高血压，减少任何级别的出血，但大出血的发生率相似；在治疗暴露调整的事后分析中，AEs的总体负担较低。ALPINE研究中，与伊布替尼组相比，泽布替尼组任何级别高血压或任何级别出血/大出血无差异，但任何级别房颤发生率较低。与不良事件相关的治疗中止率方面，伊布替尼组要高于阿可替尼或泽布替尼（主要分析结果分别为21.3%-22.2% vs 14.7%和15.4%）。在针对 TN CLL和 RR CLL 的主要研究中，伊布替尼的一个主要问题是室性心律失常和心脏性猝死的发生率。5项前瞻性试验的汇总研究数据显示，阿可替尼并未增加室性心律失常或心脏性猝死的发生率。大多数事件发生在伊布替尼治疗的早期，而且大多数受影响的患者既往有心血管基础病。

总体而言，cBTKi 是治疗 RR CLL 的有效疗法，其毒性特征描述清晰且可控。从疗效的角度来看，所有可用的药物相差不大，但与伊布替尼相比，泽布替尼可提供更持久的PFS，包括TP53异常的CLL 患者。在减少毒性方面，阿可替尼或泽布替尼可能优于伊布替尼。

非共价 BTKi（ncBTKi）的证据

非共价 BTKi 可逆地结合 BTK，并在 cBTKi 治疗后CLL进展时中BTK C481 突变克隆中保持活性。在1/2期BRUIN研究中，Pirtobrutinib针对接受cBTKi治疗的RR CLL患者（n = 282）进行了评估，并最终获得美国食品药品管理局（FDA）批准，可用于接受过cBTKi和BCL2i治疗的患者。最近更新的随访数据显示，ORR（包括 PR-L）82%，中位 PFS 19.4 个月。虽然与未接受 BCL2i治疗的患者相比，接受 BCL2i治疗的患者的缓解率和缓解持续时间在数值上都要差一些，但这些患者的预处理程度更高（中位治疗五线 vs 三线）。Pirtobrutinib耐受性看上去良好，≥3 级房颤和高血压以及 TEAE 相关治疗中断率较低（2.5%）。在最近一项针对 cBTKi 治疗患者的 Pirtobrutinib 与 VenR 的匹配调整间接比较中，未观察到两种方法在 PFS 或 OS 方面存在差异。Nemtabrutinib的安全性稍差，但在 RR CLL（BELLWAVE-001） II 期研究中也有类似的疗效数据。目前正在对较新的 ncBTKi AS-176和新型共价/非共价 BTKi LP-168进行评估。

BRUIN 研究1b 阶段数据显示，固定疗程方案Pirtobrutinib-Ven(R)在RR CLL 患者中的ORR很高，18 个月PFS率大于 80%，前景看好。针对既往接受过 cBTKi 治疗的 CLL 患者的 Pirtobrutinib-VenR 对比 VenR（NCT04965493）和针对既往接受过单线治疗的 CLL 患者的 Nemta-VenR 对比 VenR（NCT05947851）的 III 期研究正在进行。

总体而言，Pirtobrutinib是一种获批的用于 cBTKi 和 BCL2i 暴露后的有效药物，耐受性良好，TEAE发生率较低。

大咖点评

肖毅

医学博士、主任医师、博士生导师、博士后流动站导师

华中科技大学同济医学院附属同济医院血液科副主任
同济天佑医院（武汉科技大学附属天佑医院）血液科名誉主任
德国汉堡大学骨髓移植中心访问学者
中华骨髓库湖北分库专家委员会常务委员
中国老年血液学会常务委员
中国造血干细胞移植及细胞治疗专业委员会常务委员
中国医药教育协会白血病专业委员会常务委员
中国老年学和老年医学学会老年病学分会全国常委
中国医药教育协会青年委员会委员
中国生物医学工程学会干细胞工程技术分会移植与血浆置换学组委员
中国研究型医院学会血液病精准诊疗专委会委员
中国初保会血液淋巴瘤专委会委员
中国老年学和老年医学学会老年病学分会（湖北）专家委员会主任委员
亚太生物医学免疫学会血液病学分会委员
湖北省医学生物免疫学会理事会常务理事
湖北省医学生物免疫学会血液免疫专委会细胞因子调控分会主任委员
湖北省抗癌协会移植及细胞治疗学组副组长
湖北省中西医结合学会血液病专委会常务委员
湖北省临床肿瘤学会（ESCO）血液肿瘤专家委员会常务委员
湖北省医学生物免疫学会（ESMI）细胞治疗专业委员会常务委员
湖北省核辐射紧急医学救治专家组常务理事
湖北省住培师资教学技能大赛工作委员会专家
湖北省科普作家协会医学科普创作专业委员会委员
湖北省医保基金监督专家组常任监督专家
武汉市血液学会青年委员会常务委员
教育部学位与研究生教育评审专家
美国血液学会注册会员，欧洲血液学会注册会员目前主要从事血液系统各类疾病诊治的临床、教学及科研工作，已在专业领域发表临床和基础研究论文260余篇，其中80余发表在国际学术期刊。主持及作为主要参与者获得国家自然科学基金7项，主持省、市级课题12项，获湖北省科技进步奖2项及武汉市科技进步奖1项，两次获得华中科技大学教学质量二等奖，获得华中科技大学三育人奖，Blood中文版青年编委会编委，国家自然科学基金评审专家

肖毅教授：慢性淋巴细胞性白血病（CLL）的治疗在过去十年中取得了显著进展，特别是共价BTK抑制剂（cBTKi）的引入，为RR CLL患者的治疗提供了更有效的选择。RESONATE研究的长期随访数据证实了伊布替尼在PFS和OS方面的显著获益，为cBTKi在RR CLL治疗中的地位提供了坚实的循证医学证据基础。第二代cBTKi，如阿可替尼和泽布替尼，通过提高BTK占有率和减少脱靶效应，已经在临床试验中显示出改善PFS的潜力，并且在安全性方面表现出改善，尤其是在减少心脏相关副作用方面。

非共价BTK抑制剂（ncBTKi）如Pirtobrutinib和Nemtabrutinib为那些对cBTKi治疗产生耐药性的患者提供了新的治疗选择。BRUIN研究中Pirtobrutinib的积极结果，以及其在治疗cBTKi和BCL2i耐药患者中的有效性，为RR CLL的治疗提供了重要的新选择。尽管ncBTKi的安全性似乎稍逊于cBTKi，但Pirtobrutinib的耐受性和不良事件发生率仍然较低，为患者提供了一个可行的治疗选项。

总体而言，cBTKi和ncBTKi的发展为RR CLL患者提供了更多的治疗选择，并有望改善这些患者的预后。随着治疗手段的不断扩展，包括CAR-T疗法和双特异性抗体等新兴治疗方法的探索，我们期待未来能够为CLL患者提供更有效、更安全的治疗策略。同时，针对不同遗传风险因素的患者群体进行个体化治疗，将是我们未来努力的方向。

参考文献

Bennett R, Seymour JF. Update on the management of relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia. Blood Cancer J. 2024;14:33. doi:10.1038/s41408-024-00399-9.

责任编辑：Amiee
排版编辑：guangli