近年来，包括靶向B细胞成熟抗原（BCMA）×CD3和G蛋白偶联孤儿受体C类第5组成员D（GPRC5D）×CD3在内的双特异性抗体（BsAb）用于治疗复发难治多发性骨髓瘤（RRMM）患者进行了广泛的研究。新药Teclistamab（BCMA×CD3）于2022年成为首个获得美国食品药品管理局（FDA）批准治疗RRMM的BsAb，埃纳妥单抗（Elranatamab）也于2023年获得批准。靶向BCMA×CD3的BsAb包括Alnuctamab、WVT078、ABBV-383、Linvoseltamab和F182112以及靶向GPRC5D×CD3的Talquetamab和LBL-034目前正在临床试验中进行评估。结合第65届美国血液学会年会报告，对BsAb治疗RRMM的研究进展进行报道。
近年来，针对多发性骨髓瘤（MM）的双特异性抗体（BsAb）得到了广泛的研究，其中靶向B细胞成熟抗原（BCMA）×CD3和G蛋白偶联孤儿受体C类第5组成员D（GPRC5D）×CD3的双特异性抗体（BsAb）研究结果令人振奋。Teclistamab于2022年第1个获得批准用于复发难治MM（RRMM）的BsAb，埃纳妥单抗（Elranatamab）于2023年获得批准。其他几种BsAb，包括Alnuctamab、WVT078、ABBV-383、Linvoseltamab、F182112以及Talquetamab和LBL-034目前正在临床试验中进行评估。本研究全面报道了第65届美国血液学会（ASH）年会上BsAb在RRMM中的临床应用最新进展。
1 BCMA×CD3双特异性抗体
1.1 Alnuctamab
作为与BCMA二价结合的2+1 T细胞接合器（TCE），Alnuctamab已被批准用于临床试验中三线治疗后的RRMM。鉴于不良事件的高发生率，皮下注射研究更受研究者青睐。该临床研究中，总有效率（ORR）为54%，中位无进展生存（mPFS）期为10.1个月。最新研究数据显示，Alnuctamab可以有效降低严重感染的发生率，同时随着时间的推移，患者将获得持久和更深的治疗反应 。
1.2 WVT078
NCT04123418临床试验是BCMA×CD3 BsAb与Gamma分泌酶抑制剂（GSI）相结合的初步报告，包括之前接受过BCMA嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗或接受过BCMA抗体药物耦合物的患者初步数据显示，2个高剂量组的ORR为57.1%，不良事件发生可耐受 。
1.3 ABBV-383
第65届ASH年会上报道了一项Ⅰ期试验，评估3种不同剂量水平的ABBV-383（另一种具有2个BCMA结构域的BCMA×CD3 BsAb）的安全性和有效性。3个队列的ORR分别为44%、64%和60%，而12个月无进展生存（PFS）率分别为19%、51%和49%。细胞因子释放综合征（CRS）的发生率分别为47%、70%和69%，基本为1～2级。
1.4 Linvoseltamab
根据LINKER-MM1研究结果，Linvoseltamab已被批准用于RRMM患者的治疗。第65届ASH年会上，研究人员展示了200 mg队列的长期随访数据。ORR为71%；三线及以上难治T细胞受体（TCR）RRMM患者的ORR和≥完全缓解（CR）率分别为70%和29%；≥75岁的患者为68%和26%；高细胞遗传学风险患者中分别为62%和26%；国际分期系统Ⅲ期（ISS-3）患者中分别为47%和18%。此外，CRS发生率为45%，其中1～2级占44%。
此外，第65届ASH年会上还介绍了LINKER-MM1临床试验患者的健康相关生命质量（HRQoL）评估。LINKER-MM1试验中在第1阶段（12例）和第2阶段（105例）期间分别接受5 mg、25 mg和200 mg剂量的受试者纳入分析，从第16周到第36周，疲劳明显改善；从第20周（-18.43，95% CI：-23.54～-13.32）到第36周（-12.28，95% CI：-18.15～-6.42），疼痛在统计学和临床上均有所改善。Linvoseltamab在本次评估中也观察到HRQoL指标有所改善。
1.5 F182112
NTP-F182112-001试验旨在评估F182112在RRMM患者中的安全性和有效性。22例患者参加了这项多中心研究，分8个剂量水平递增，中位随访时间为3个月。最常见的不良事件为发生1～2级CRS，发生率为72.7%。
1.6 Elranatamab
在MagnetisMM-3中，接受Elranatamab单药治疗的123例患者中缓解率达到61%。中位随访15.9个月，89.7%的患者达到了微小残留病（MRD）阴性；然而，尚未观察到中位缓解持续时间（DOR）、PFS和总生存（OS）期。最常见的不良事件（任何级别，≥3级）为感染（69.9%，40.7%）、CRS（57.7%，0）、贫血（48.8%，37.4%）、中性粒细胞减少（48.8%，48.8%）、腹泻（41.5%，1.6%）、血小板减少（31.7%，23.6%）、淋巴细胞减少（26.8%，25.2%）、疲劳（36.6%，4.1%）、恶心（26.8%，0）、注射部位反应（26.8%，0）、低钾血症（26.0%，10.6%）、咳嗽（26.0%，0）、发热（30.9%，4.1%）和食欲下降（33.3%，0.8%）。
1.7 Teclistamab
Teclistamab（BCMA×CD3）是美国食品药品管理局（FDA）批准的第一个用于治疗RRMM的BsAb，第65届ASH年会报告了大量真实世界的治疗经验。Dima等总结了102例接受Teclistamab治疗的RRMM患者的数据，并进一步比较了老年患者（>70岁）与年轻患者的特征。与年轻患者（≤70岁）相比，老年患者表现较差（ECOG≥2分）（45%：26%， P＝0.05），但年轻患者五线难治比例较高（58%：71%）。中位随访时间为3.2个月，两个亚组的ORR分别为70%（老年）和61%（年轻）。老年患者在开始使用Teclistamab后的前90 d内更有可能出现3～4级血小板减少症（27%：12%， P＝0.05），但CRS发生率与年轻患者相似（67%：64%， P＝0.70）。
Mol等进行了非锚定匹配调整间接比较（MAIC），以评估Teclistamab和Elranatamab的疗效。在这项研究中，Elranatamab表现出更好地ORR（75%：63%）、PFS率（ HR＝0.59，95% CI：0.39～0.89， P＝0.01），DOR率（ HR＝0.64，95% CI：0.33～1.23， P＝0.18）和OS率（ HR＝0.66，95% CI：0.42～1.03， P＝0.07），两组差异无统计学意义。
2 GPRC5D×CD3双特异性抗体
TCR包括CAR-T和BsAb，已成为RRMM患者的重要新治疗选择，其中靶向BCMA的单克隆抗体、抗体偶联药物（ADC）和CAR-T治疗的不断应用，后续需要再次接受治疗的靶向BCMA治疗暴露的复发患者比例也将增加，第65届ASH年会报道的一项来自真实世界的研究结果，显示BCMA暴露的患者有效治疗选择有限，临床结局不佳，中位至停药或死亡时间（TTD）仅3.7（3.3，4.4）个月，中位至下次治疗时间仅为6.4（5.5，7.6）个月，对这些预后较差的患者，亟待新的有效治疗靶点研发及应用以改善疗效。
GPRC5D是一种G蛋白偶联孤儿受体，在恶性浆细胞上高表达，但在B细胞和骨髓前体细胞上表达水平低，因此针对GPRC5D的靶向治疗在RRMM患者中的研究前景乐观。
2.1 Talquetamab
Talquetamab是最早研发靶向GPRC5D的BsAb，来自1/2期MonumenTAL-1研究（NCT03399799/NCT04634552）的前期结果显示，在RRMM患者中，Talquetamab的疗效深刻而持久，在288例未暴露过TCR治疗患者中，ORR超过71%，在51例既往使用过TCR患者中，ORR>65%。第65届ASH年会更新了Talquetamab的研究结果，截至2023年1月17日，共纳入70例既往接受过TCR治疗（主要为抗BCMA治疗）的患者，结果显示，在既往采用BCMA CAR-T治疗患者中的ORR为72.9%，既往BCMA BsAb暴露患者中的ORR为56.5%，中位反应持续时间（MDOR）在总体人群（12.3mo，95% CI：6.5～不可估测）与既往BCMA CAR-T暴露患者（12.3mo，95% CI：4.8～不可估测）相似，但在既往BCMA BsAb暴露患者（6.5mo，95% CI：1.9～不可估测）较短。在BsAb暴露组中，前一次BsAb应用与Talquetamab之间间隔超过9个月的患者的ORR为62.5%（5/8），间隔时间6～9个月的患者为50%（3/6），间隔<6个月的患者为45.5%（5/11）。该研究结果为在既往接受靶向BCMA治疗尤其是BCMA-CART治疗的RRMM患者中应用提供有力的支持。
MonumenTAL-1研究结果显示Talquetamab单药给RRMM患者带来新的希望，在MonumenTAL-2研究中，则评估了Talquetamab联合泊马度胺治疗既往接受≥2线治疗的RRMM患者的有效性和安全性。本次会议首次报道了GPRC5D×CD3 BsAb联合免疫调节剂在RRMM患者中的应用结果，截至2023年6月5日，共入组35例患者，每周0.4 mg/kg推荐剂量（QW）或每隔1周0.8 mg/kg（Q2W），并逐步增加剂量，从第2周期开始每天口服泊马度胺2 mg（剂量增加至4 mg/d）。QW队列（16例）和Q2W队列（19例）的中位随访时间分别为11.4个月（1.2～14.9个月）和7.7个月（1.6～10.8个月），两个队列的ORR分别为93.8%和84.2%，≥CR率分别为62.5%和36.8%，≥非常好的部分缓解（VGPR）率分别为87.5%和68.4%。QW队列和Q2W队列的至首次缓解的中位时间为1.0个月（0.9～2.1个月）和1.3个月（0～4.8个月）。达到缓解患者中，两个队列的9个月时持续缓解率分别为100%和83.9%。两个队列中均未观察到中位DOR和PFS，6个月PFS率分别为93.8%和88.9%。该研究结果显示GPRC5D×CD3 BsAb联合用药的安全性，包括3～4级血液毒性，与单独用药一致，无新增的血液学毒性，由于不良反应中断治疗的发生率很低。这种联合疗法的疗效和可管理的安全性进一步支持Talquetamab作为一种可联合的新型药物值得进一步评估。
无论是MonumenTAL-1研究中的单药，还是MonumenTAL-2研究中的联合用药，Talquetamab均显示出深刻而持久的治疗反应，但仍有患者对Talquetamab表现出耐药和复发，为了更好地了解接受Talquetamab治疗患者的耐药和复发机制，对接受0.4 mg/kg QW的PTS治疗患者进行了基线和纵向GPRC5D表达和免疫状况的评估，包括先前接受T细胞重定向治疗（TCR；CAR-T和BsAb治疗）的单独队列。基线时患者T细胞计数在队列之间相似，而之前TCR暴露队列患者与无TCR暴露队列患者相比，CD8 + T细胞上单一共抑制标记[淋巴细胞活化基因3（LAG-3）、T细胞免疫球蛋白黏液素3（TIM-3）、程序性死亡受体1（PD-1）]、双重共抑制标记（PD-1/LAG-3和PD-1/TIM-3）和激活标记（CD38和CD25）的表达更高，免疫抑制调节性T细胞（Treg）的比例也更高。在基线时，GPRC5D在MM细胞上高度表达；然而，在两个队列中的患者中，GPRC5D的表达是不同的，并且与临床反应无关。在两个队列中，与应答反应的相关性分析显示，无应答与应答患者之间相比，基线时外周免疫表型耗竭更明显，表现为T细胞计数较低，Treg细胞转化较高，CD8 + T细胞上共抑制标记（LAG-3，TIM-3）的表达。在TAL给药后的第1个周期中，有反应者的T细胞比无应答者的T细胞有更大的瞬时激活效应，此外，在治疗2个周期内，有反应者的CD3 + T细胞恢复更明显，而无应答者，CD8 + T细胞上LAG-3、TIM-3和PD-1免疫抑制标记持续表达，该研究结果提示无应答者的耐药机制包括T细胞耗竭、Treg细胞转化较高以及CD8 + T细胞上共抑制标志物的表达，而应答者表现出更大的T细胞活化和CD3 + T细胞的纵向持续恢复。该研究为克服Talquetamab耐药提供了研究思路。
2.2 LBL-034
Talquetamab在RRMM患者中的结果证实了靶向GPRC5D为RRMM患者带来良好的治疗获益，其他新型GPRC5D×CD3 BsAb药物的研发及应用也初露锋芒，LBL-034是一种针对GPRC5D的新型T细胞结合双特异性抗体，具有特殊设计的分子形式和独特的2：1结构。LBL034对不同表达GPRC5D类型的细胞（高表达到低表达：MM-1R、NCI-H929、MOLP-8和RPMI8226）具有较强的T细胞依赖性杀伤作用，并上调活化标志（CD25、CD69）的表达和细胞因子（干扰素-γ、肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6）的释放。在没有GPRC5D表达细胞的情况下，LBL-034与CD3的结合较弱，对细胞因子的释放影响很小，这表明LBL-034只有在GPRC5D靶细胞存在的情况下才能激活T细胞。在MC38-GPRC5D同基因移植模型和NCI-H929异种移植模型中检测LBL-034活性实验显示低剂量LBL-034在1.0 mg/kg和0.3 mg/kg剂量下均有较强的抗肿瘤作用，体内实验显示LBL-034耐受性良好，安全性良好。临床前研究结果提示LBL-034是一种新型的针对GPRC5D的双特异性抗体，GPRC5D与CD3具有良好的分化结合活性，可以增强抗肿瘤活性，同时降低CD3诱导的CRS的风险，显示出很好的体外和体内抗肿瘤效果。LBL-034的创新药临床研究申请（IND）已获得美国FDA和国家药品监督管理局（NMPA）的批准，已经开始对RRMM患者进行首次人体试验（FIH）的研究，研究结果值得期待。
3 BsAb的不良反应管理
虽然BsAb在RRMM患者中表现出显著疗效，如何做好不良反应临床管理进而保证患者的用药安全及治疗获益，也值得关注。有研究进行了靶向BCMA和非BCMA BsAb的安全性汇总分析，该研究共纳入1 926例接受BsAb治疗的RRMM患者，其中1 288例（66.7%）接受BCMA靶向的BsAb，638例（33.1%）接受非BCMA靶向的BsAb。结果显示两组患者在所有级别和类型的血液学不良反应（中性粒细胞减少、贫血、淋巴细胞减少、白细胞计数减少和血小板计数减少）差异均无统计学意义（ P＝0.57），但BCMA靶向组比非BCMA靶向组的3～4级血液学毒性更低（ P＝0.0002），而低丙种球蛋白血症发生率更高（ P＝0.006），两组间3～4级CRS发生率相似，神经毒性发生率也相似（ P＝0.067）。
CRS是BsAb常见的、甚至可能危及生命的治疗相关毒性，有研究评估了预防性应用托珠单抗（Tocilizumab）以减轻CRS的发生率和严重性的作用，该研究从2022年12月至2023年7月入组48例患者，在整个队列中，所有级别CRS的发生率为43.8%（21/48），其中33例接受预防治疗的患者中有10例（30.3%）发生CRS，而未接受预防治疗的15例患者中有11例（73.3%）发生CRS，预防组中8例为1级CRS（24.2%），1例患者为2级CRS，另1例为3级CRS。预防队列ICANS的发生率也低于非预防队列（20.0%比5.3%），且均为1级。该研究结果为托珠单抗预防BsAb治疗RRMM患者的CRS发生提供了依据。
RRMM患者的治疗仍面临挑战，靶向BCMA×CD3和GPRC5D×CD3的BsAb在RRMM患者中疗效良好，安全性可控，多个临床研究数据均提示BsAb为RRMM患者带来显著生存获益，但有关CRS、ICANS等不良事件的临床管理优化以及耐药机制研究仍值得进一步探索。
双特异性抗体治疗复发难治多发性骨髓瘤研究进展,DOI： 10.3760/cma.j.cn115356-20240105-00005
苏公网安备32059002004080号
