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王华教授：接受不同类型的治疗是否会影响CLL患者接种COVID-19疫苗的效果？

05月08日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近年来，COVID-19 对慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者构成了严重威胁，与一般人群相比，CLL患者感染新冠病毒的几率和感染后死亡率均显著提高。这一现象部分是因为CLL患者固有的免疫功能失调，加之CLL治疗可能导致免疫抑制的情况。此外，这些因素也可能会影响CLL患者对COVID-19疫苗的免疫反应。虽然增加疫苗剂量在一定程度上提高了疗效，但关于细胞动态反应仍存在争议。既往研究表明，特异性T细胞的生成与抗体产生以及CLL治疗之间并无直接关联。尽管如此，CLL患者T细胞免疫功能的受损仍然是一个严峻的挑战，尤其是对于正在接受抗CLL治疗的患者而言。目前，亟需开展更多的临床研究，以全面了解CLL患者接种COVID-19疫苗与自然感染的免疫反应差异。【肿瘤资讯】特别邀请中山大学附属肿瘤医院王华教授针对相关研究的重点内容进行解读和点评，详情如下。

研究方法

研究前瞻性收集了596例接种SARS-CoV-2疫苗或发生突破性感染的CLL患者体液和细胞反应的相关数据。

研究结果

处于治疗后缓解期或初治CLL患者的血清转换率更高

分析结果表明，对于慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者，接种两剂疫苗后的体液反应并不理想。与在接种疫苗前12个月内接受布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）单药治疗（26%）、维奈克拉联合BTKi治疗（8%）或CD20单抗治疗（12%）的患者相比，处于治疗后缓解期的患者（79%）和初治患者（观察和等待）（65%）的血清转换率更高，且具有统计学意义。值得注意的是，在积极接受治疗的患者中，接受维奈克拉单药治疗的患者血清转换率和抗体浓度明显更高（55%）。此外，处于缓解期患者的中位抗体滴度最高（585 U/mL），而接受BTKi单药治疗的患者中位抗体滴度最低（22.6 U/mL）。

与血清转换率相关的主要亚组患者特征

在观察和等待的患者中，未突变的IGHV基因（u-IGHV）与较低的血清转换率相关，而del（13q）与较高的血清转换率相关。在接受BTKi单药治疗的患者中，del（17q）对血清转换有负面影响。在这2个亚组中，血清免疫球蛋白缺乏（IgG≤6g/dL）与血清转换率低并存。

加强剂量疫苗接种后患者的体液反应情况

在第一次接种加强剂量疫苗后，研究人员对268例患者的体液反应进行了评估和分析。虽然在接种第一次加强剂量疫苗后，出现体液免疫记忆的CLL患者比例有所增加，但只有47%的接受BTKi单药治疗的患者、27%的接受BTKi联合维奈克拉治疗的患者和32%的接受CD20单抗的患者出现了抗体反应，并且大多数患者的中位抗体滴度较低。与此不同的是，处于缓解期或观察等待期的患者体液免疫记忆的出现几率分别为100%和85%，中位抗体滴度高于定量上限（>2500 U/毫升）。然而，对于处于观察期和等待期的患者，u-IGHV基因可能会降低其血清转换率，而trisomy-12和TP53基因突变则对接受BTKi单药治疗的患者的血清转换产生影响。

有数据表明，大多数既往接种疫苗但未能引发体液反应的患者在加强剂量疫苗接种后有可用的数据，并且患者积极接受治疗。在这些患者中，仅有28%接受BTKi单药治疗的患者、33%接受BTKi联合维奈克拉治疗的患者以及14%接受CD20单抗治疗血清的患者在加强剂量后出现了血清转化。

研究者还评估了患者接种第2次加强剂量mRNA疫苗后的结果。然而，仅有40%接受BTKi单药治疗的患者血清反应呈阳性且中位抗体滴度（33 U/mL）仍然较低。接受维奈克拉治疗患者的血清转换率（80%）和中位抗体滴度（2500 U/mL）与处于观察等待期（86%）和缓解期患者（100%）的较为相似，但由于人数较少，无法得出明确结论。

对于第3剂疫苗接种后血清反应持续阴性并接受纵向随访的患者，在接受BTKi治疗且抗体滴度很低（中位数为 1.34 U/mL）的患者中，仅有 21%的患者在接种第4剂疫苗后产生了抗体反应。

采样前发生感染患者的体液反应

大部分患者在感染前均至少接种过2剂疫苗。在观察等待期（85%）和治疗后临床缓解期（80%）的患者中，由感染引起的血清转换率最高。在接受治疗的患者中，0%接受CD20单抗治疗的患者、66%接受BTKi单药治疗的患者和50%的接受BTKi+维奈克拉治疗的患者中可检测到抗体，而所有接受维奈克拉单药治疗的患者均出现血清转换。患者的抗体滴度中位数情况与观察到的血清转换率一致，观察等待亚组和缓解期非治疗亚组的抗体滴度中位数最高（>2500 U/mL），BTKi治疗亚组的抗体滴度中位数最低（105 U/mL；P < .01）。

59例曾发生感染的患者均表现出一定程度的尖峰特异性T细胞活化。其中，92%和68%的患者分别显示出至少1种尖峰特异性CD4+或CD8+ T细胞标记。与未接受治疗的患者相比，接受BTKi治疗的患者显示出相似的尖峰特异性T细胞频率。此外，在大多数仅接种疫苗的患者中（85%），研究者观察到了至少1种具有尖峰特异性T细胞活化标记的T细胞反应。此外，接种疫苗患者的功能标志物表达模式与感染患者的相似。同样在这一类患者中，治疗状态并不影响T细胞应答的质量。

在研究者将按治疗状态分层的疫苗接种组与感染组进行比较时，未观察到具有统计学意义的显著差异，因此排除了疫苗接种患者中少数未经治疗的病例可能造成的偏差。重要的是，92%的血清阴性且接种过疫苗的病例出现T细胞应答，其标记频率与整个疫苗接种组相当。

讨论和总结

综上所述，经过额外的加强剂量疫苗接种后，大多数治疗无效和病情缓解的患者都产生了体液反应，抗体滴度中位数超过了可测量的范围，且抗体滴度中位数在第4次疫苗接种前不断增加。

未来的研究需要确定体液和细胞记忆的水平，以保护CLL患者免受SARS-CoV-2感染的影响。在这种情况下，本研究的数据支持对CLL患者及时进行加强剂量的疫苗强化接种，尤其是那些血清持续阴性的患者。此外，临床医生还应优化抗白血病疗法的开始时间，以缩短实现有效免疫记忆所需的时间（和加强免疫的次数）。

大咖点评

王华

副主任医师、副教授、硕士导师、临床肿瘤学博士

中山大学附属肿瘤医院血液肿瘤科
中国抗癌协会肿瘤与微生态专业委员会青委副主委
中国抗癌协会康复会血液分会委员
广东省预防医学会血液肿瘤专委会常委
广州抗癌协会肿瘤复发与转移专业委员会常委
广东省抗癌协会化疗专业委员会委员
广东省抗癌协会靶向与个体化治疗专业委员会委员
广东省抗癌协会肿瘤姑息与康复治疗青委会常委
广东省医学会血液病分会青年委员
以第一或通讯作者发表SCI论文30余篇，主持国家自然基金、
广东省自然基金等6项科研项目。专业方向：淋巴造血系统肿瘤的综合诊治
，对多发性骨髓瘤和侵袭性淋巴瘤有较丰富经验

王华教授：上述研究主要探索了CLL患者对SARS-CoV-2疫苗接种的免疫反应。考虑到CLL患者因免疫系统功能异常而更容易受到COVID-19的威胁，这项研究对于理解该类患者对疫苗的反应具有重要意义。研究结果可能有助于指导疫苗接种策略，提高这一高风险群体的保护水平。先前的研究表明，在血液系统恶性肿瘤中，抗S1免疫球蛋白浓度与这些抗体的中和能力相关，本研究结果证实CLL亚组患者可以形成有效的体液记忆。这种疫苗接种是否可以对抗新型 SARS-CoV-2 变种仍有待验证。

该研究采用了多中心、前瞻性的数据收集方法。研究发现，在接受最初2剂疫苗接种的CLL患者中，体液免疫反应稍差，尤其是在接受BTKi和CD20单抗治疗的患者中。尽管如此，在接受BTKi治疗组中，接种加强剂量疫苗提高了患者的血清转换率和抗体滴度。虽然提高的程度较低，但这表明即使是血清阴性患者也适合接种额外的加强剂量。

值得注意的是，大多数接种疫苗的患者都成功产生了一定程度的免疫细胞反应。与体液反应不同的是，细胞记忆与抗白血病治疗之间未发现明显的有害关联。此外，研究者比较了仅接种疫苗后和自然感染COVID-19后的患者的血清转换率和T细胞反应的质量。

感染后的CLL患者的血清转换速度和程度与接种加强剂量疫苗的患者相似，这证实了BTKi或CD20单抗治疗也是感染后患者产生体液反应的一个限制因素。通过分析发现，所有感染的患者都表现出细胞免疫记忆反应，其质量与治疗状态无关，其程度与接种疫苗的患者相当。然而，加强剂量疫苗的接种能够提高这些患者的抗体水平，表明加强剂量疫苗对于提高免疫保护是有效的。研究还发现，无论是通过疫苗接种还是自然感染，患者都能产生特异性T细胞反应，且这种反应与治疗状态无关。这一发现对于理解疫苗如何激发保护性免疫反应具有重要意义。

尽管研究样本量较大，但研究结果可能受到特定人群特征的限制，可能不完全适用于所有CLL患者。研究结果支持在CLL患者中使用额外的疫苗加强针，特别是对于那些持续血清阴性的患者，无论其治疗状态如何。这可能有助于提高这一群体针对COVID-19的免疫保护。未来的研究应尝试探索合适的体液和细胞记忆水平，以保护CLL患者免受SARS-CoV-2感染的威胁。此外，研究还建议优化抗白血病治疗的开始时间，以缩短达到有效免疫记忆所需的时间。

总体而言，这项研究为CLL患者接种COVID-19疫苗后的免疫反应提供了有价值的见解，并为未来的疫苗接种策略和时间安排提供了科学依据。

参考文献

Additional booster doses in patients with chronic lymphocytic leukemia induce humoral and cellular immune responses to SARS-CoV-2 similar to natural infection regardless ongoing treatments: A study by ERIC, the European Research Initiative on CLLDOI: 10.1002/ajh.27218

责任编辑：Amiee
排版编辑：guangli