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李进教授：晚期胃癌迎来一线治疗新选择，PD-L1舒格利单抗引领胃癌免疫治疗精准之路

03月27日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

由于胃癌具有高度异质性，我国大多数胃癌患者在确诊时已处于晚期，这使得晚期胃癌患者的预后相对更差，成为临床治疗的一大挑战。近年，随着免疫治疗的发展，晚期胃癌迎来了重要突破，特别是以III期GEMSTONE-303研究等为代表的免疫检查点抑制剂（ICI）临床研究结果的发布，为晚期胃癌患者带来了更多有效选择，但晚期胃癌免疫治疗精准之路还有待进一步探索。近日，基于GEMSTONE-303研究的结果，舒格利单抗联合化疗一线治疗局部晚期或转移性胃/胃食管结合部腺癌的适应症获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，舒格利单抗成为全球胃癌治疗领域首个获批该适应症的PD-L1单抗，这一重要进展令人振奋。【肿瘤资讯】特别邀请到上海同济大学附属东方医院李进教授，就晚期胃癌免疫治疗新进展及未来展望进行分享。

李进

教授

中国药科大学上海高博肿瘤医院院长
同济大学东方医院终身教授
亚洲肿瘤联盟（FACO）主席
CSCO基金会理事长
中国药促会肿瘤临床研究专委会主任委员
国家卫健委能建与继教肿瘤专家委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）前理事长
中国临床肿瘤学会胃癌专家委员会主任委员
Cancer Science 副主编

晚期胃癌免疫治疗迎来重大突破，免疫检查点抑制剂成效显著

李进教授：晚期胃癌作为一种高度异质性的恶性肿瘤，在全球范围内死亡率均较高，并且患者的生存期也相对较短。然而近年来，免疫治疗在晚期胃癌领域取得重要进展，特别是免疫检查点抑制剂（ICI）的应用。此外，抗体偶联药物（ADC）、免疫细胞治疗等方面也取得了可喜的研究成果。

在全球范围内，免疫治疗从晚期胃癌后线到一线，从免疫单药到免疫联合治疗，都展现出积极的治疗效果，特别是ICI联合化疗已成为晚期胃癌一线标准治疗方案。在近年来的几项关键性临床研究，如CheckMate-649、GEMSTONE-303、KEYNOTE-811、ATTRACTION-2，均取得了很好的治疗效果。尽管ICI单药在一定程度上可以延长患者的生存时间，但整体而言免疫单药治疗的疗效还不尽如人意，仍有待提高。因此，对于初治晚期胃癌患者，我们希望通过免疫治疗与化疗的联合应用进一步延长患者的生存时间。例如，KEYNOTE-811研究在曲妥珠单抗联合化疗的基础上加入了PD-1单抗显著延长了HER2阳性胃癌患者的生存期；而对于HER2阴性胃癌患者，从现有多项研究结果看，在化疗基础上联合PD-1单抗也获得了生存期的显著延长。特别值得一提的是GEMSTONE-303研究，其采用了PD-L1单抗——舒格利单抗联合化疗一线治疗晚期胃癌，且精准筛选了PD-L1 CPS≥5的患者，取得了与既往PD-1单抗联合化疗一线治疗晚期胃癌相当的疗效，展现出了独特的治疗策略。

未来，我们对于PD-1/PD-L1单抗与ADC、CAR-T治疗，以及与IL-15、IL-12、TIM3等靶点药物的联合治疗充满了期待。希望相关临床研究成果能够为晚期胃癌患者带来更新的治疗方法和更多希望。

GEMSTONE-303研究重磅亮相国际舞台，舒格利单抗带来晚期胃癌一线治疗新选择

李进教授：在2023欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，III期GEMSTONE-303研究以LBA形式重磅亮相，达到主要研究终点及关键次要终点。近日，基于GEMSTONE-303研究出色的疗效和良好的安全性数据，舒格利单抗联合化疗用于一线治疗晚期胃癌的适应症已获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准。这标志着晚期胃癌治疗领域又取得重要突破。

根据GEMSTONE-303研究的结果，与单纯化疗相比，PD-L1单抗舒格利单抗联合化疗一线治疗可显著延长不可手术切除PD-L1 CPS≥5的局部晚期或转移性胃/胃食管结合部腺癌患者的无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和客观缓解率（ORR），且差异均具有统计学显著性与临床意义。具体而言，舒格利单抗治疗组与安慰剂组由研究者评估的中位PFS分别为7.6个月与6.1个月（HR 0.66，P<0.0001），中位OS分别为15.6个月与12.6个月（HR 0.75，P=0.0060），ORR分别为68.6%和52.7%（P=0.0010）。在PD-L1 CPS≥10的患者中，舒格利单抗联合化疗组的中位PFS（7.0个月 vs 5.4个月，HR 0.50）和中位OS（17.8个月 vs 12.5个月，HR 0.64）也明显优于单纯化疗组，且舒格利单抗联合化疗组的ORR高达71.4%。在安全性方面，与既往报道的舒格利单抗相关临床研究结果一致，未发现新的安全性信号。

此外，在不同PD-L1表达状态的各预设亚组中，舒格利单抗联合化疗均显示出生存获益。众所周知，在不同晚期胃癌患者中，生物标志物PD-L1的表达各不相同，有PD-L1 CPS≥1、≥5，亦有≥10，整体而言，PD-L1 CPS≥1的患者占绝大部分比例，而PD-L1 CPS＜1的患者占比较少。关于是否所有患者都要进行PD-L1检测，不同专家持不同观点。有专家认为，PD-L1 CPS＜1的患者使用PD-1/PD-L1单抗的意义可能不大，因此需要检测PD-L1状态，基于检测结果使用免疫药物。我认为，有PD-L1 CPS＜1或不表达的患者仍可从PD-1/PD-L1单抗中获益。此外，PD-1/PD-L1单抗相对于化疗药物而言具有较低的毒性，安全性相对较高。尽管在PD-L1检测及免疫治疗选择上，不同专家有不同的看法，仁者见仁、智者见智，但毋庸置疑的是，PD-1/PD-L1单抗能够为晚期胃癌患者带来切实的生存帮助。

加强探索免疫精准治疗，实现胃癌患者获益最大化

李进教授：基于目前晚期胃癌免疫治疗的进展，对于免疫治疗的未来发展，可从以下方面进行探索与突破。

首先，根据目前已公布的临床研究数据，我们还需要加强免疫治疗优势人群筛选，以使免疫治疗更为精准有效。在晚期胃癌患者的治疗决策中，PD-L1检测的使用可以为患者提供更为个体化的治疗方案。PD-L1检测有助于识别那些可能从PD-1/PD-L1单抗治疗中获益的患者，从而优化治疗选择。通过这种方式，患者可以根据自己的具体情况和治疗目标，选择最适合自己的治疗方案。患者的利益至上，我们都希望让患者获得最适合自己的治疗，以实现最佳的治疗效果。

其次，在靶点探索上还需要进一步深入。例如，对于HER2（++）的胃癌患者，HER2免疫组化检测已成为临床标配，如果FISH检测结果为阳性，则符合曲妥珠单抗的应用标准，此时使用以曲妥珠单抗为基础的靶向联合方案能为胃癌患者带来显著获益，因此这种检测就显得极为重要。对于那些经标准治疗失败的Claudin18.2阳性晚期胃癌患者，目前有靶向Claudin 18.2的ADC药物临床研究正在招募/进行中。未来，胃癌可能如同肺癌一样进入靶向治疗时代，通过检测相关靶点如HER2、Claudin 18.2，从而为患者带来更多的治疗机会。

再次，也需重视免疫治疗相关不良反应的管理。尽管PD-1/PDL-1单抗相关不良反应发生率相对较低且严重程度较轻，但并不意味着没有不良反应。因此，我们需要密切关注免疫治疗相关不良反应，因为一旦发生免疫治疗相关的心肌炎、肝炎、脑炎等严重不良反应，患者的死亡风险高。因此，确保患者的治疗安全至关重要。在免疫新药的研发过程中，我们应当将安全性与疗效同等重视，以确保患者的获益最大化。

最后，希望免疫治疗，包括细胞治疗和IL-2、IL-12、IL-15等免疫靶点药物，未来能够持续改善晚期胃癌患者的生存和预后。

我国是胃癌的高发国家，全球约有43%的胃癌患者来自中国，提高胃癌患者的治疗效果是从事胃癌临床诊疗工作医生的职责所在。作为专注于消化道肿瘤治疗的医生，我们应该更加努力，让我国的胃癌患者能够活得更长、活得更好。

责任编辑：肿瘤资讯-Marie
排版编辑：肿瘤资讯-Rex