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黄贵年教授：长期共价BTK抑制剂治疗与CLL/SLL患者BTK C481突变发生率增加相关

05月13日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近年来，随着多款BTK抑制剂的相继问世，CLL/SLL患者的长期生存和生活质量得到了显著改善，但共价BTK抑制剂长期治疗CLL患者时会产生耐药性突变，常见的耐药突变位点为C481。2023年美国血液学年会（ASH）报告了一项横断面研究（Poster 4649，并已同期发表于Blood杂志），评估了真实世界研究中CLL/SLL患者中BTK C481突变的发生率。本文特邀中山市人民医院黄贵年教授针对该研究中关于接受共价BTK抑制剂治疗的CLL/SLL患者中BTK C481突变的发生率特征进行点评，详情如下。

研究介绍

本研究纳入的是在Aarhus University Hospital和Gødstrup Hospital接受标准治疗的 CLL/SLL 患者。患者年龄≥18岁，在就诊时提供了全血样本，且通过流式细胞术可检测到CLL细胞。

按患者采血时的治疗状态进行分组：未接受过治疗（第1组）、接受过BTK抑制剂以外的治疗（未接受过BTK抑制剂治疗；第2组）、曾接受过或目前正在接受共价BTK抑制剂治疗（接受过BTK抑制剂治疗；第3组）。

研究主要目的是确定既往未接受过BTK抑制剂治疗的患者中是否存在BTK C481突变，以及接受过BTK抑制剂治疗的CLL/SLL患者中BTK C481突变的自然史。BTK C481突变的发生率以百分比的形式计算并报告，估计值为95%CI。

研究结果

2021年10月至2022年12月，130例有临床数据和BTK C481基因突变数据的患者入组（第1组，53例；第2组，29例；第3组，48例）。

诊断时的患者中位年龄（范围）为：第1组66岁（48~85岁），第2组66岁（37~86岁），第3组62岁（43~78岁）；首次治疗时的中位年龄（范围）为：第2组72岁（39~86岁），第3组65岁（44~80岁）。

第1、2、3组中分别有8例（15%）、13例（45%）和33例（69%）患者未发生IGHV突变。在第2组中，有18例患者（62%）既往接受过1线治疗，4例患者（14%）既往接受过2线治疗，4例（14%）既往接受过≥3线治疗（不包括采血时接受的疗法）。在第3组中，既往接受过1线、2线和≥3线治疗的患者分别有17例（35%）、12例（25%）和11例（23%）。

第1组0例患者（0%）、第2组0例患者（0%）、第3组10例患者（21%；95%CI，10-35）检测到BTK C481突变。在可检测到BTK C481突变的10例患者中，5例患者既往接受过BTK抑制剂治疗，5例患者在采血时正在接受BTK抑制剂治疗（表1）。

第3组患者接受共价BTK抑制剂治疗的中位累计时间为27个月（1~67个月），其中32例患者的累计时间≤36个月。BTK C481突变仅在累计暴露于共价BTK抑制剂超过36个月的16例患者中检测到。在37例采血时正在接受BTK抑制剂治疗的患者中，有5例（14%）检测到了BTK C481突变。

表1. 接受过BTK抑制剂治疗的BTK C481突变患者的特征图片9.png

研究总结

在这项真实世界的横断面研究中，在21%的既往接受过BTK抑制剂治疗的CLL/SLL患者中观察到了BTK C481突变，这些患者的BTK抑制剂累积暴露时间均超过36个月，而其他未观察到了BTK C481突变的患者（约占2/3）中BTK抑制剂累积暴露时间少于36个月，说明在BTK抑制剂暴露时间较长的患者人群中，BTK C481突变的发生率可能更高。总之，对BTK C481突变自然史的进一步分析将有助于识别有共价BTK抑制剂耐药风险的患者。

大咖点评

黄贵年教授

主任医师

中山市人民医院
中山市医学会血液学分会常务委员
中山市医师协会血液科医师分会常委
广东省基层医药学会血液病学专业委员会常务委员
广东省预防医学会血液肿瘤防冶专业委员会委员
广东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会第四届委员会青年委员
广东省医学会血液病学分会第九届委员会感染学组成员

黄贵年教授：目前已经有多款BTK抑制剂获批上市，多数为共价BTK抑制剂，作用机制相同，都是通过与BTK的C481残基结合，阻断ATP结合口袋，抑制BTK酶的活性从而发挥减少恶性B细胞增殖的作用。在这些BTK抑制剂使用中均发现获得性C481突变产生的耐药。既往研究显示，在疾病进展的CLL患者中，70%的患者出现了C481位点的耐药突变，是共价BTK抑制剂治疗中最常见的耐药位点。

本研究结果显示，BTK抑制剂暴露时间较长的患者人群中，BTK C481突变的发生率可能更高。因此，及早发现发生共价BTK抑制剂耐药风险高的患者对于优化CLL/SLL患者的临床治疗策略至关重要。鉴于这一发现，未来的治疗策略可能需要更加个性化，特别是在考虑BTK抑制剂的使用时。对于暴露于BTK抑制剂时间较长的患者，可能需要定期监测BTK C481位点的突变状态，以便及时调整治疗方案。总之，随着对BTK抑制剂耐药机制的深入了解，以及新治疗技术的不断涌现，为CLL/SLL患者提供更全面、更有效的治疗策略是我们共同努力的目标。

参考文献

[1]https://ash.confex.com/ash/2023/webprogram/Paper181105.html.
[2]Shazia Nakhoda, Aldana Vistarop , Y. Lynn Wang Br J Haematol. 2022;00:1–13.

责任编辑：Mathilda
排版编辑：guangli

05月13日

杨雪

西安医学院附属宝鸡医院 | 放疗科

对BTK C481突变自然史的进一步分析将有助于识别有共价BTK抑制剂耐药风险的患者。

05月13日

滕欣丽

佳木斯市肿瘤结核医院 | 放疗科

及早发现发生共价BTK抑制剂耐药风险高的患者对于优化CLL/SLL患者的临床治疗策略至关重要。