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2024 ELCC速递：聆听真实世界的声音，奥希替尼完成一线治疗真实世界证据链拼图

03月27日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

奥希替尼是一款三代不可逆性EGFR-TKI，对EGFR敏感突变（19外显子缺失突变或21外显子L858R突变）有很高的选择性，对中枢神经系统（CNS）也有很好的抗肿瘤活性。III期国际多中心随机对照FLAURA研究证实^1-3，奥希替尼相比一代EGFR-TKI吉非替尼或厄洛替尼一线治疗EGFR敏感突变阳性晚期NSCLC患者，中位无进展生存期（PFS）分别为18.9个月和10.2个月，PFS HR=0.46（95% CI 0.37-0.57），P＜0.001；中位总生存期（OS）分别为38.6个月和31.8个月，OS HR=0.799（95.05% CI 0.641-0.997），P=0.0462；中位CNS PFS分别为NR（尚未达到）和13.9个月，CNS PFS HR=0.48，P=0.014，CNS CR率更是高达41%（cFAS集），意味着10个CNS转移的患者中有4个患者可以达到CNS完全缓解，这对CNS转移患者而言至关重要；基于序贯多重检测策略，FLAURA研究证实：无论PFS、OS还是CNS PFS，奥希替尼相比吉非替尼或厄洛替尼均有显著的统计学获益。但随机对照临床研究（RCT）对患者有严格的纳入与排除标准，因此往往还需要真实世界（RWS）研究加以佐证，随着2024年ELCC大会数据的公布，奥希替尼在RWS证据这块完成了整个拼图，从一线的PFS和OS到安全性，再到耐药机制的复现，在此对奥希替尼这些年发过的中国真实世界数据进行梳理。

图1：FLAURA研究，OS生存曲线

真实世界证据之有效性

FLOURISH研究⁴共纳入500例中国患者，截止2023年6月30日，可供分析的FAS集患者460例（FAS集：满足入排标准并接受至少一个剂量的奥希替尼治疗且没有方案违背的患者集），中位年龄为64.1岁、女性患者占比62.4%、有合并症的患者占比64.8%、合并CNS转移的患者占比35.0%。结果显示：奥希替尼一线治疗EGFR敏感突变阳性（19外显子缺失突变或21外显子L858R突变）晚期NSCLC中国患者，客观缓解率（ORR）=61.8%，疾病控制率（DCR）=96.1%，1年PFS率=79.6%，中位PFS=23.46个月，中位OS尚未达到，1年OS率=90.0%。

图2：FLOURISH研究，PFS生存曲线

图3：FLOURISH研究，OS生存曲线

在王孟昭教授团队开展的一项中国真实世界研究⁵，2010年1月1日至2022年10月31日期间，在CAPTRA-Lung数据库中国筛选并使用1:2的倾向得分匹配法（PSM）将EGFR敏感突变（19外显子缺失突变或21外显子L858R突变）阳性IIIC-IV期NSCLC患者分为奥希替尼组（n=202）和一代EGFR-TKI组（n=404），中位PFS分别为19.4个月和10.9个月，PFS HR=0.47（95% CI 0.38-0.59），P＜0.001，差异有显著的统计学意义，中位OS分别为40.5个月和34.3个月，OS HR=0.76（95% CI 0.58-1.00），P=0.045，差异亦有显著的统计学意义；

图4：王孟昭教授团队真实世界研究，PFS生存曲线

图5：王孟昭教授团队真实世界研究，OS生存曲线

在陆舜教授团队开展的一项多中心回顾性观察性中国真实世界研究⁶，共纳入385例EGFR突变阳性且一线接受奥希替尼治疗的经组织学确认的局部晚期或转移性NSCLC患者。其中，有308例患者明确为EGFR敏感突变（19外显子缺失突变或21外显子L858R突变）阳性，有77例患者明确为EGFR非常见突变阳性（包括：G719X/L861Q/S768I/20ins/de novo T790M）。在EGFR敏感突变阳性患者中，ORR=75.6%，DCR=94.2%，中位PFS=20.8个月。

图6：舜教授团队真实世界研究，EGFR敏感突变阳性NSCLC患者的PFS生存曲线

真实世界证据之安全性

在韩宝惠教授团队开展的一项多中心前瞻性观察性真实世界研究⁷，纳入1700例（706例患者的年龄≥65岁）至少接受过1个剂量奥希替尼治疗（无论疾病分期或治疗线数）的EGFR突变阳性晚期中国NSCLC患者。在本研究中，一线和二线接受奥希替尼治疗的患者分别占比44.9%和34.2%。在全部人群中，药物相关不良反应（ADR）的发生率为36.9%（627例），最常见（发生率≥5%）的ADR包括：血小板计数降低（n=123例，7.2%）、白细胞计数降低（n=118例，6.9%）和贫血（n=87例，5.1%）。在全部人群中，不良事件（AE）的发生率为56.4%（959例），最常见的AE包括：贫血（n=185例，10.9%）、血小板计数降低（n=167例，9.8%）、白细胞计数降低（n=148例，8.7%）、血肌酐升高（n=92例，5.4%）和腹泻（n=90例，5.3%）。≥3级不良事件（AE，基于CTCAE评估）发生率为9.7%（165例）、严重不良事件（SAE）发生率为6.0%（102例）。特别关注的不良事件（AESI）的发生率3.5%（59例），QTc间期延长和间质性肺疾病/肺炎样事件的发生率分别为2.4%（41例）和1.1%（19例）。在≥65岁的患者中观察到与整体人群中观察到的一致的安全性谱。

图7：DIM研究，安全性终点结果汇总

此外，FLOURISH研究安全性分析结果提示，在495例SS集患者中（入组后至少接受一个剂量奥希替尼治疗的患者集），不良事件（AE）的发生率为39.4%，≥3级AE的发生率为3.6%，由于不良事件导致剂量调整或治疗中断事件的发生率分别为0.6%和2.4%。王孟昭教授团队开展的真实世界研究安全性分析结果提示，奥希替尼组最常见的不良事件包括：皮疹（12.4%）、腹泻（5.9%）和口腔黏膜炎（3%）；一代EGFR-TKI组最常见的不良事件包括：皮疹（28.7%）、AST或ALT升高（13.6%）和腹泻（11.9%）；

真实世界证据之耐药机制

GPS是一项真实世界多中心前瞻性研究⁸，纳入一线接受奥希替尼治疗失败的EGFR常见突变（19外显子缺失突变或21外显子L858R突变）的局部晚期或转移性NSCLC患者，使用NGS（二代基因测序）对进展后匹配的组织和血浆标本进行基因谱检测。截至2023年10月22日，共纳入86例患者。进展时，在组织标本中检测到：EGFR C797S突变（3.5%），其他EGFR非敏感突变（15.1%），EGFR扩增（27.9%），其他扩增（16.3%），细胞周期相关基因突变（25.6%），融合突变（11.6%）和其他突变（20.9%）。在血浆标本中观察到相似的基因谱但突变率略有不同，在血浆标本中检测到：EGFR C797S突变（4.7%），其他EGFR非敏感突变（17.4%），EGFR扩增（10.5%），其他扩增（8.1%），细胞周期相关基因突变（4.7%），融合突变（14.0%）和其他突变（11.6%）。2例（2.3%）患者观察到组织学类型转换，其中1例转换为小细胞肺癌、1例转换为鳞状细胞癌。

表8：基于组织标本检测到的基因谱。表9：基于配对的血浆标本检测到的基因谱

此外，在FLOURISH研究⁹中，有68例患者在一线奥希替尼治疗失败后进行了NGS（二代测序）检测，其中28例患者在奥希替尼治疗进展前和进展后有匹配的生物标本。在一线接受奥希替尼治疗EGFR敏感突变（19外显子缺失突变或21外显子L858R突变）阳性的晚期中国NSCLC患者中观察到与既往数据一致的获得性耐药突变发生率。还观察到，在奥希替尼治疗前后有匹配的血浆或组织标本的患者中，最常见的耐药机制包括MET扩增、EGFR突变和EGFR L718Q突变。

完成真实世界证据链拼图的意义

在III期FLAURA研究中观察到奥希替尼组的中位PFS可达18.9个月，中位OS可达38.6个月，成为首个取得显著PFS和OS获益的EGFR-TKI。在基于中国人群的真实世界研究中观察到一致的PFS和OS获益，中位真实世界PFS更是可达到23.46个月，中位真实世界OS可达到40.5个月。此外，在RWS中也观察到与RCT研究一致的安全性结果。虽然样本量较小，但还是观察到类似的潜在耐药机制谱，而且还观察到使用血浆标本进行耐药检测是一个潜在可替代组织学标本检测的方案。奥希替尼也是目前国内首个同时取得RCT和RWS双重验证的第三代EGFR-TKI，进一步支持奥希替尼是一线治疗EGFR敏感突变阳性晚期NSCLC中国患者的标准治疗方案，且有明确的耐药机制来指导后续治疗策略。

参考文献

1. Jean-Charles Soria, et al. N Engl J Med. 2018 Jan 11;378(2):113-125.
2.Suresh S Ramalingam, et al. N Engl J Med. 2020 Jan 2;382(1):41-50.
3.Thanyanan Reungwetwattana, et al. J Clin Oncol. 2018 Aug 28;JCO2018783118.
4.J Zhou, et al. ESMO Asia 2023, 563P
5.Mengzhao Wang, et al. ESMO 2023, 1340P
6.Shun Lu, et al. ESMO Asia 2023, 570P
7.Han Baohui, et al. ELCC 2024, 29P
8.Y.K. Shi, et al. ELCC 2024, 20P
9.Jianya Zhou, et al. ELCC 2024, 19P

责任编辑：肿瘤资讯-Nydia
排版编辑：肿瘤资讯-Rex

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