对于新诊断晚期卵巢癌患者，标准治疗手段包括手术、铂类化疗及维持治疗，但患者5年生存率既往仅30%~40%[1]。近年来，随着精准治疗的发展，PARP抑制剂、抗血管生成类药物等靶向药物在卵巢癌的化疗后维持阶段的应用为患者带来长生存的曙光。SOLO-1、PAOLA-1作为该领域经典且拥有长期随访证据的研究，近两年相继报告令人鼓舞的结果，提示了PARP抑制剂在具有同源重组修复缺陷的患者中的临床价值，越来越多的卵巢癌患者因此获得临床治愈机会。如今，PARPi维持治疗已经在临床实践中获得广泛应用。2024年SGO大会中，报告了PARP抑制剂用于真实世界卵巢癌患者一线维持治疗的相关数据，为临床研究的数据提供了佐证。
缘起BRCAm的PARPi已走过7年随访时间
SOLO-1研究5年随访数据显示[2]，奥拉帕利维持治疗BRCAm患者的中位无进展生存期（PFS）达到56个月（vs. 13.8个月，HR=0.33），较对照组延长了42.2个月。欧盟人用药物委员会（CHMP）要求该研究在随访五年时进行OS分析，然而SOLO-1随访5年时死亡事件成熟度（OS maturity）仅为31%。为了保证在最终OS分析时仍有统计功效，研究方案修改为在随访7年时进行描述性OS分析。2022年JCO杂志报道了该研究的七年的随访结果[3]，截至此次DCO，奥拉帕利维持治疗组患者中位OS尚未达到，7年OS率达67.0%（vs. 46.5%），在对照组超过40%的患者交叉接受PARP抑制剂维持治疗的前提下，用药组仍表现出OS临床获益，总死亡风险降低45%（HR 0.55，95%CI：0.40-0.76），提示了奥拉帕利长期生存获益，也获得国内外指南的一致高级别推荐。从BRCAm到HRD，拓展一线获益人群。
为探索奥拉帕利联合贝伐珠单抗是否能给更多患者带来生存获益，PAOLA-1研究应运而生。结果显示[4]，对于HRD阳性患者，奥拉帕利联合贝伐珠单抗相较于贝伐单抗单药可进一步降低患者疾病进展或死亡风险达59%，（中位PFS 46.8个月vs 17.6个月，HR 0.41；[95%CI：0.32-0.54]）。2023年，PAOLA-1的最终OS分析结果在ANNALS OF ONCOLOGY上正式发布，交出了一份令人满意的答卷[5]：在安慰剂组后线交叉率高达50.8%的前提下， HRD阳性患者使用奥拉帕利联合贝伐珠单抗维持治疗相较贝伐单药可降低死亡风险38%（HR 0.62；[95%CI:0.45-0.85]），5年OS率相较贝伐珠单药提升约17%（65.5% vs 48.4%），中位OS达75.2个月。
PAOLA-1研究再度显示了奥拉帕利+贝伐珠单抗的一线维持治疗为HRD阳性患者带来的显著生存获益，真正改善了这部分患者的预后。
真实世界研究中的风起云涌
随着PARP抑制剂在一线的广泛使用，真实世界数据也在不断涌现，2023年ESMO Asia大会披露了首个奥拉帕利单药一线维持治疗BRCAwt/HRD阳性卵巢癌患者的RWS结果[6]。研究结果显示，患者的1年PFS率为75.2%，中位PFS为21个月，OS数据尚未成熟。证实奥拉帕利单药一线维持治疗对于BRCAwt/HRD阳性人群同样可以带来生存获益，支持该部分患者在临床实践中选择奥拉帕利单药作为维持治疗。如今MONO-OLA1研究已于2023年完成入组并处于随访阶段，这项随机、前瞻性III期RCT研究旨在探索BRCAwt晚期卵巢癌患者在使用奥拉帕利单药维持治疗的疗效和安全性，主要研究终点之一便是BRCAwt/HRD阳性患者接受维持治疗的PFS，后续数据的披露可能进一步推动奥拉帕利适应症的拓展，给更多卵巢癌患者带来临床治愈的希望。
在今年的SGO大会上，报道了一项来自美国的奥拉帕利维持治疗真实世界研究[7]。该研究回顾了2015年1月至2022年11月间接受奥拉帕利维持治疗（一线或二线）的卵巢癌患者的生存及复发数据。研究总计纳入了287例接受一线维持治疗的卵巢癌患者以及436例二线维持治疗患者，两组仅分别有22.3%和18.3%的患者为BRCAm，12.5%和5.7%的患者接受了HRD检测。
研究结果显示，一线维持治疗组的3年无进展生存（PFS）率为55.72%，5年PFS率为26.50%，中位PFS为3.86年；二线维持治疗组的3年PFS率为30.19%，5年PFS率为18.78%，中位PFS为1.63年。
一线维持治疗组的中位至治疗中止时间（TDT）为0.58年，中位至下一线治疗时间（TST）为4.13年，二线维持治疗组的中位TDT和TST则分别为0.45年和2.06年。这项研究描述了奥拉帕利自批准之后在真实世界中的使用为患者带来的获益，研究结果强调了早期维持治疗对患者预后的改善，并再次显示出奥拉帕利维持治疗的长期获益不局限于BRCAm患者。
不过在其他PARP抑制剂的真实世界数据中，结论却有所不同。不久前的2024年ESGO大会中，尼拉帕利公布了针对BRCA野生型患者的真实世界数据[8]。该研究中，临床医生们基于PRIMA研究结果，在BRCA野生型患者中并未进行HRD检测，结果显示一线接受尼拉帕利维持治疗的患者的中位PFS（12.99个月）与未接受治疗的对照组患者的中位PFS（18.61个月）并无显著差异（P=0.143）。同样在2024 ESGO中，另一项中国多中心真实世界研究RENI-1也报告，BRCA突变和HRD阳性患者的获益更多[9]。
陈小祥教授：PARP抑制剂帮助更多卵巢癌患者达到“治愈”
陈小祥教授：今年ASGO大会中Robert Coleman教授探讨了卵巢癌“治愈”的概念[10]。虽然当下卵巢癌的“治愈”还没有公认的定义，但一般认为“达到长期缓解”是对于“治愈”最贴切的描述。研究结果显示，基于以上“治愈”的定义，肿瘤科医生一般认为II期和III期卵巢癌患者是有希望治愈的。
我们看到，SOLO-1研究中，BRCAm患者接受奥拉帕利维持治疗的中位PFS可以达到56个月，而在PAOLA-1研究中，HRD阳性患者接受奥拉帕利+贝伐珠单抗维持治疗的5年PFS率可以达到46.1%，对比起安慰剂组不到2年的PFS表现，在奥拉帕利±贝伐珠单抗的治疗下，相当比例患者有希望获得超过5年的PFS，非常接近我们定义的“治愈”，或实现“慢病化管理”，获得长期的“带瘤生存”。也就是说，在卵巢癌的治疗中，以奥拉帕利为代表的PARP抑制剂在一线维持治疗中的应用正在帮助更多患者更加接近“治愈”。
当然，PARP抑制剂的耐药仍然难以避免，未来我们仍需在耐药机制方面进行进一步的探索，例如使用ctDNA监测PARP抑制剂的疗效、预测复发等，探索复发后患者的治疗方案，以进一步延长患者的PFS与OS，保障患者更长时间的高质量生存获益，使得卵巢癌这样曾经高死亡率的癌症也不再令人恐惧。
总结
卵巢癌作为一类预后较差的恶性肿瘤，如今晚期一线治疗策略正不断优化。SOLO-1、PAOLA-1研究的相继成功，分别提示了BRCAm人群及HRD阳性患者接受PRAP±贝伐珠单抗一线维持治疗的显著获益。在真实世界中，基于奥拉帕利的维持治疗模式同样保持了优异的疗效和安全性， 我们也期待PARP抑制剂在卵巢癌中的更多探索结果，为更多患者点亮长生存的希望之光。
小标备注：
· NED (无疾病证据) : 术后无可评估病灶（手术R0+无影像学病灶+正常CA125），一线手术+化疗后，疾病无进展
· CR （完全缓解）：术后或新辅助化疗前存在可测量评估的病灶，但在一线手术+化疗后无病灶(且CA125正常)
· PR （部分缓解）：病灶直径总和相较于基线测量值，至少减少30%，且无新发病灶，且非靶病灶无进展
南京大学博士、东南大学博士后；
南京医科大学副教授；
江苏省肿瘤医院妇瘤外科主任、主任医师；
江苏省抗癌协会妇科肿瘤专委会主任委员；
美国MDACC及台湾TVGH访问教授；
江苏省肿瘤防治研究所博士后合作导师；
江苏省六大高峰人才；
主持国家/省级自然科学基金4项；
主持妇瘤临床研究项目（PI）4项；
获省/市科技进步奖2项；
获国家发明专利2项；
第一/通讯作者妇瘤SCI论文23篇
[1] Reid B M, Permuth J B, Sellers T A. Epidemiology of ovarian cancer: a review[J]. Cancer biology & medicine, 2017, 14(1): 9.
[2] Susana Banerjee, et al. Maintenance olaparib for patients (pts) with newly diagnosed, advanced ovarian cancer (OC) and a BRCA mutation (BRCAm): 5-year (y) follow-up (f/u) from SOLO1 2020 ESMO, abstract: 811MO.
[3] DiSilvestro P, Banerjee S, Colombo N, et al. Overall survival with maintenance olaparib at a 7-year follow-up in patients with newly diagnosed advanced ovarian cancer and a BRCA mutation: the SOLO1/GOG 3004 trial[J]. Obstetrical & Gynecological Survey, 2023, 78(1): 25-27.
[4] Martin A J G, Medioni J, Harter P, et al. 36MO maintenance olaparib plus bevacizumab (bev) in patients (pts) with newly diagnosed advanced ovarian cancer (OC): 5-year (y) progression-free survival (PFS) by molecular subgroup in the PAOLA-1/ENGOT-ov25 trial[J]. ESMO Open, 2023, 8(1).
[5] Ray-Coquard I, Leary A, Pignata S, et al. Olaparib plus bevacizumab first-line maintenance in ovarian cancer: final overall survival results from the PAOLA-1/ENGOT-ov25 trial[J]. Annals of Oncology, 2023, 34(8): 681-692.
[6] Jing Li, et al. 2023 ESMO Asia 316P
[7] Elizabeth A, et al. 2024 SGO. 2179P.
[8] Piedimonte S, Clarfield L, Manley M, et al. 380 Real world clinical outcomes of niraparib first line maintenance therapy in patients with BRCA wildtype advanced ovarian cancer[J]. 2024.
[9] Zuo J, Wang K, Cui Z, et al. 328 RENI-1: a prospective, multicenter real-world study of niraparib as first-line maintenance therapy in newly diagnosed advanced ovarian cancer[J]. 2024.
[10] Robert L. Coleman, et al. 2024 SGO. 2168P.
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