弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是非霍奇金淋巴瘤（NHL）中最常见的病理亚型，占所有NHL的30%~40%。DLBCL具有高度异质性，不同亚型具有不同的临床特征、遗传学改变及治疗反应。R-CHOP（利昔单抗+环磷酰胺+阿霉素+长春新碱/长春地辛+泼尼松）是目前治疗DLBCL的标准方案，然而仍有30%~40%的患者存在耐药和复发等问题[1]。
为改善R-CHOP方案的治疗效果，多年来研究人员开展了很多基于R-CHOP改良方案的临床研究，主要有以下三个方向：调整剂量密度和强度、增加维持治疗和增加新药。本文将系统地梳理近年来针对R-CHOP改良方案所展开的探索，以飨读者。
调整剂量密度和强度策略
R-miniCHOP（R+减剂量的CHOP，剂量减为标准剂量的1/2至1/3）
对于虚弱的DLBCL患者（大体上指基线时年龄≥80岁的患者），可使用R-miniCHOP减毒化学免疫治疗策略作为替代方案，以防出现预期的毒性。该方案包括将R-CHOP方案中蒽环类药物和环磷酰胺的累积剂量降低近50%，并进一步调整长春新碱和泼尼松龙的剂量。ESMO临床实践指南和NCCN指南均推荐≥80岁患者使用R-miniCHOP。
R-GemOx（利妥昔单抗+吉西他滨+奥沙利铂）
R-GemOx方案是治疗复发/难治性B细胞淋巴瘤众多方案中应用最为广泛的方案之一，于2004年首次被应用于耐药性套细胞淋巴瘤患者，并取得了一定的疗效[2]。目前，NCCN、CSCO等国内外指南均推荐R-GemOx方案作为DLBCL二线的治疗选择。
一项初步研究显示，4个周期后，R/R DLBCL患者的ORR为83%，2年无事件生存率为43%，2年OS率为66%；治疗耐受良好。一项Ⅱ期多中心研究显示，4个周期后的CR率为44%，PR率为17%，ORR为61%，5年PFS率和OS率分别为12.8%和13.9%；耐受良好。由于R-GemOx在R/R DLBCL中的疗效，该治疗得以探索作为老年DLBCL和体能状态较差患者的1线治疗选择，该研究仍在进行中（NCT01670370）；治疗结束时ORR和CR率分别为75%和47%，3级或4级不良事件的发生率较低，无治疗相关死亡[3]。
BR（苯达莫司汀+利妥昔单抗）
苯达莫司汀作为一种新型烷化剂在治疗惰性NHL中显示出一定的优势，尤其是在老年患者中。苯达莫司汀联合利妥昔单抗组成的BR方案在治疗老年DLBCL患者中也表现出一定的疗效，目前仍作为NCCN推荐的候选方案之一。
一项单臂III期研究对BR方案在R/R DLBCL患者中的疗效及安全性进行了探索，共38例患者接受了BR治疗，ORR和CR率分别为76.3%和47.4%。中位随访19.5个月，中位PFS为11.9个月，中位OS为29.2个月[4]。该研究证实了BR方案对于R/R DLBCL患者具有良好疗效及耐受性。另外，一项真实世界研究显示，BR方案和R-GemOx方案对于不符合ASCT条件患者均具有良好疗效和安全性，二者1年OS率无统计学差异，分别为50%和60%[5]。基于BR方案良好的疗效数据，BR方案在R/R DLBCL治疗中也获得2023版CSCO淋巴瘤诊疗指南II级推荐。
增加新药，即R-CHOP+“X”方案
R-EPOCH（R-CHOP+依托泊苷）
在最初的 EPOCH 中，早期研究显示R/R、低、中和高级别NHL的ORR和CR率均较高。一项使用EPOCH作为一线DLBCL治疗的Ⅱ期研究达到100% ORR和92% CR率。R-EPOCH在高危患者中达到85%的ORR和79%的1年OS率。在MYC重排病例中，R-EPOCH在Ⅱ期研究中显示总体4年OS率为77%，其中双打击淋巴瘤患者为82%。然而，一项最近的回顾性研究发现剂量调整R-EPOCH治疗DLBCL患者与R-CHOP相比4年OS无差异。
DA-EPOCH-R是在研究显示肿瘤耐药性随药物暴露时间延长而降低、多柔比星长期给药的心脏毒性较小以及根据每个周期的中性粒细胞最低值调整药效学剂量后的最大剂量强度后开发的。一项Ⅲ期研究在Ⅲ/Ⅳ期DLBCL患者中比较了剂量调整的R-EPOCH（DA-EPOCH-R）与R-CHOP的疗效和安全性。中位随访5年，DA-EPOCH-R的2年PFS率为78.9%，R-CHOP为75.5%，两组间无显著差异，OS率也无显著差异（分别为86.5%和85.7%）。但DA-EPOCH-R组3~4级AE发生率显著高于R-CHOP组。因此，DA-EPOCH-R和R-CHOP方案具有相似的抗肿瘤活性，但DA-EPOCH-R的毒性更大，这也是其无法作为DLBCL患者标准治疗的原因。需要注意的是，尽管数据有限，很多淋巴瘤中心在高危患者中使用R-EPOCH[3]。
RB-CHOP（R-CHOP+硼替佐米）
Remodl-B试验根据不同基因表达谱（GEP）确定的起源细胞（COO）对DLBCL进行了分层，比较了R-CHOP vs. RB-CHOP方案的治疗效果。在中位随访30个月时，试验的主要分析发现各治疗组的PFS或OS无总体差异。2022年ASH年会上发表了Remodl-B试验中活化B细胞（ABC）、生发中心B细胞（GCB）和MHG亚型淋巴瘤患者的研究分析更新和最终试验结果。
研究数据显示，RB-CHOP组中的ABC和MHG亚型患者的PFS显著改善，未观察到GCB亚型患者生存结果的显著改善。在R-CHOP方案中联合硼替佐米改善了ABC亚型患者组的OS，PFS改善15%，OS改善13%。通过GEP来确定DLBCL的分子亚型，在初始治疗中联合硼替佐米可使更多患者获益[6]。
IR-CHOP（R-CHOP+伊布替尼）
PHOENIX Ⅲ期研究最初发现[7]，IR-CHOP与R-CHOP治疗组的无事件生存期、PFS或OS无显著差异，但事后分析显示年轻（<60岁）non-GCB DLBCL患者可能从IR-CHOP治疗中获益。进一步分析显示，伊布替尼治疗ABC DLBCL患者的缓解率（37% vs. 5%）和中位OS（10.3 vs. 3.4个月）均高于GCB DLBCL患者。此外，携带促BTK突变的MCD和N1亚型患者中，IR-CHOP 治疗的生存率为100%。额外的分析显示，在RNA测序显示BCL2/MYC高共表达的患者中，IR-CHOP的无事件生存率显著高于R-CHOP。在BCL2/MYC高共表达的年轻患者中，IR-CHOP可改善无事件生存期和OS。ABC DLBCL和MCD分子亚型可从该靶向治疗中获益，这与淋巴瘤的生物学密切相关。然而，IR-CHOP对>60岁患者有不良影响，导致更多严重事件（如发热性中性粒细胞减少症、腹泻和感染性肺炎）、治疗中止（22.4% vs. R-CHOP组13.6%）和更差的生存趋势。
R-CHOP+阿可替尼
ACCEPT研究评估了阿可替尼联合R-CHOP方案在一线DLBCL中的疗效及安全性[8]。共纳入38例患者，中位年龄64岁，76%患者为Ⅲ/Ⅳ期，71%患者LDH异常，RP2D选择剂量为阿可替尼100mg BID。最常见的≥3级不良事件为中性粒细胞减少症（34%）、发热性中性粒细胞减少（16%）和腹泻（11%）。24例符合条件的患者纳入剂量递增或扩展RP2D阶段。RP2D阶段ORR为96%，79%的患者获得mCR（4例患者PR，1例患者SD），83%（9/12）的ABC型患者获得mCR，100%（9/9）的GCB型患者获得mCR。50%（1/2）的unclassified的患者获得mCR。在中位随访30个月的RP2D中，24个月的EFS为90%，PFS为95%，OS为96%。研究结果表明阿可替尼联合R-CHOP方案耐受性良好，可能会增强疗效，这一点正在REMoDL-A（NCT04546620）和ESCALADE（NCT04529772）随机试验中进行探索。
R2CHOP（R-CHOP+来那度胺）
来那度胺在复发和难治性DLBCL中具有单药活性，并可安全地与R-CHOP联合使用，且不影响化学免疫治疗的剂量强度。R2CHOP在单臂Ⅱ期研究中显示出了良好的结果，特别是在non-GCB-DLBCL患者中。
基于这些结果，东部肿瘤合作组（ECOG）发起了一项随机Ⅱ期研究（E1412），比较了R2CHOP和R-CHOP在新诊断的DLBCL患者中的疗效[9]。在目前的随机研究中，与单用R-CHOP相比，在R-CHOP中加入来那度胺可以减少34%的死亡和疾病进展风险，并且可以改善ABC型DLBCL患者的PFS。亚组分析显示，在整个临床亚组中，加入来那度胺后的获益是一致的。在E1412相似的亚组分析中显示，联合来那度胺在年轻患者中的毒性更小，比老年患者（获益更加明显。总之，ECOG-ACRIN E1412研究表明，在新诊断的患者和ABC-DLBCL患者中，无论COO如何，将R-CHOP联合来那度胺都具有潜在的临床益处。这种益处在不同亚组中是一致的，并转化为R2CHOP的OS获益。没有观察到新的安全事件。
R-CHOP+维奈克拉
Ⅰb/Ⅱ期CAVALLI研究评估了R-CHOP联合维奈克拉（第1个周期的第4~10天800mg；第2~8个周期的第1~10天800mg）在DLBCL患者（包括BCL-2亚群）中的疗效和安全性[10]。结果显示，虽然在总体人群和BCL-2+患者中PFS有改善的趋势，但该方案的毒性较为显著，3/4级血液学不良事件的发生率较高（86%），并未继续开展Ⅲ期前瞻性临床研究。
R-CHOP-X（R-CHOP+靶向药物）
赵维莅教授团队的随机、Ⅱ期GUIDANCE-01试验评估了R-CHOP单药或R-CHOP联合靶向药物（R-CHOP-X）在新诊断DLBCL的遗传和淋巴瘤微环境亚型分型指导下的疗效[11]。使用全基因组测序和RNA测序数据，将患者分类为MCD-like、BN2-like、N1-like、EZB-like和TP53突变亚型。关于所选靶向药物，MCD-like和 BN2-like（由于该组中观察到BCR-NF-kB异常）给予伊布替尼；N1-like和无法分类组给予来那度胺；EZB-like组（由于 CREBBP/EP300 突变）给予组蛋白去乙酰化酶抑制剂tucidinostat；TP53突变组给予去甲基化药物地西他滨。研究发现R-CHOP-X组的CR率和ORR显著高于R-CHOP组（CR率：88% vs. 66%；ORR：92% vs. 73%)，2年 PFS率和OS率也是如此（PFS率：88% vs. 63%；OS率：94% vs. 77%）。此外，事后RNA测序分析验证了用于选择个体化治疗靶向药物的20基因算法，也证实致癌信号通路在DLBCL基因亚型之间存在很大差异。最终，本研究强调R-CHOP-X（基于机制的个性化治疗）可改善R-CHOP治疗DLBCL的疗效，且不会显著增加毒性。此外，该研究表明，基因亚型指导的免疫疗法是一种非常有前景的DLBCL一线疗法。
R-CHOP的替代策略
Pola-R-CHP（维泊妥珠单抗+利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星和泼尼松）
CD79b是参与细胞信号传导的B细胞抗原受体的异源二聚体跨膜组分的一个亚基，广泛表达于成熟B细胞淋巴瘤表面，包括DLBCL。Polatuzumab vedotin（Pola）是一种抗体-药物偶联物，由抗CD79b单克隆抗体组成通过蛋白酶可裂解连接子与一甲基Auristatin E（一种强效微管抑制剂）结合。
一项ⅠB/Ⅱ期临床试验结果显示，Pola-R-CHP作为DLBCL的一线治疗，ORR达到89%，CR率达到77%。基于此，研究者们进行了随机、Ⅲ期POLARIX试验[12]，对比评估了Pola-R-CHP与R-CHOP在初诊的DLBCL患者中的疗效和安全性。中位随访为28.2个月时，Pola-R-CHP组患者的进展、复发或死亡风险均显著低于R-CHOP组。界碑分析显示，Pola-R-CHP组2年PFS率也优于R-CHOP组患者分别为76.7% vs. 70.2%。两组间治疗结束时（盲态中心审查确定）的患者达到CR率无显著差异：78.0% vs. 74.0%（P=0.16）。然而，研究者评估的无病生存期分析表明，接受Pola-R-CHP治疗且最佳缓解为CR的患者比接受R-CHOP治疗且CR的患者更有可能出现持续缓解（HR 0.70）。两组间患者的OS无显著差异。Pola-R-CHP组与R-CHOP组间患者的总体安全性特征基本相似，两组间的任何级别和3或4级不良事件类型和发生率基本相似。未检测到新的安全性信号，Pola-R-CHP的安全性特征与各药物的已知安全性特征一致。
G-CHOP（CHOP+奥妥珠单抗）
奥妥珠单抗是一种2型抗 CD20 抗体，与利妥昔单抗相比，可增强细胞定向死亡和抗体依赖性细胞毒性。大型、随机Ⅲ期GOYA研究[13]评估了二代抗CD20单抗奥妥珠单抗在DLBCL的疗效。在研究中，1418例未经治疗的DLBCL随机接受G-CHOP或标准R-CHOP。然而，结果显示两组间未观察到生存期差异（G-CHOP组3年PFS率为70%，R-CHOP组为67%）。G-CHOP组发生更频繁的≥3级不良事件（73.7% vs. 64.7%）和更高的治疗中止率，由于试验结果为阴性，因此G-CHOP不太适合于DLBCL 治疗。
总结
利妥昔单抗于1997年成为临床上首个获批用于淋巴瘤治疗的靶向CD20单克隆抗体。从2002年起R-CHOP方案被批准成为DLBCL患者的一线标准治疗方案，大大提高了淋巴瘤患者生存率。然而该方案对于部分病理亚型或存在高危因素的患者人群（30%~40%）效果不尽人意。幸运的是，基因组和分子学技术的进步可以更好地理解疾病的异质性分子性质，从而帮助开发和指导更有针对性、更精确和更个体化的治疗。此外，新的制药技术促进了新型细胞疗法（如CAR-T细胞疗法）的开发，这些疗法可能更有效，同时保持可接受的安全性。
小编手动整理，如有遗漏欢迎补充
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