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MD安德森癌症中心专家团队发现增效胰腺癌免疫治疗的关键靶点！

03月20日

来源：奇点网

要命的“癌中之王”胰腺癌，至今还是免疫治疗面前最难攻不破的堡垒之一，所以这些年来科研和临床工作者们的攻坚战从未停止过，要瓦解胰腺癌免疫抑制性极强的微环境，只能一步一步地来，不断找到关键靶点和通路，并构建相应的免疫联合治疗方案。

近日，美国MD安德森癌症中心陈阳课题组在《胃肠病学》（Gastroenterology）期刊发表最新研究成果，揭示了可介导胰腺导管腺癌（PDAC）免疫抑制、促进癌症进展的又一关键靶点——半乳糖凝集素-3（Galectin-3/GAL3），将GAL3连同其代偿机制，即敲除GAL3后表达上调的趋化因子CXCL12一同抑制，可有效增强PD-1抑制剂对PDAC的疗效[1]。

此前已有许多基础研究显示，GAL3所属的半乳糖凝集素家族对T细胞、B细胞乃至抗原呈递细胞（APCs）等众多关键免疫细胞亚群都有显著影响[2]，例如GAL3就参与了T细胞激活和分化的调控，且早就有学者在PDAC中发现了GAL3的过表达[3]，所以选择它为研究对象并不奇怪，但难就难在一并找到癌细胞“见招拆招”，被敲除GAL3后的代偿机制。

MD安德森癌症中心的研究者们首先分析了PDAC模型小鼠（KPC小鼠），经单细胞RNA测序证实，PDAC细胞及肿瘤微环境中的髓系细胞均存在编码GAL3的Lglas3基因高表达；而在人PDAC肿瘤样本中，高表达GAL3的比例也接近一半（45%，其余55%为中表达），且高表达GAL3与患者预后不良，即总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）较短相关。

而在自发性胰腺癌小鼠模型（KPPC小鼠）中，敲除Lglas3基因可使小鼠生存期显著延长，发生PDAC也明显比对照组小鼠更晚；单细胞测序显示，敲除Lglas3即GAL3的小鼠PDAC微环境中髓系细胞富集更显著，且存在一类高表达MHC-II类分子基因（如H2-Aa、H2-Ab1）的髓系细胞亚群（亚群1），它们与助力抑癌的M1型肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）较为相似。

敲除小鼠GAL3后，PDAC微环境中可检出一类较特殊的髓系细胞

髓系细胞亚群1高表达MHC-II类分子，就意味着它们呈递抗原的能力可能较强，能更好地激活抗肿瘤免疫应答；而表征和功能类似M2型TAMs的髓系细胞亚群2，以及类似组织驻留巨噬细胞的亚群0，则在敲除GAL3后的PDAC微环境中减少了，这还会使肿瘤整体的PD-L1表达水平下降。不过，敲除GAL3对其它免疫细胞影响并不大，仅有FoxP3+CD4+调节性T细胞数量显著增多。

此外，PDAC的细胞外基质也是免疫治疗必须突破的障壁，异质性显著的肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）又是构建细胞外基质的主力，而敲除GAL3也波及到了CAFs，使炎症型CAFs（iCAFs）显著富集，且它们还存在趋化因子CXCL12的表达显著上调；敲除PDAC细胞的GAL3，也会直接使CXCL12表达上调。

敲除PDAC细胞的GAL3表达还有其它影响，首先是表征为基底/间质样型（basal/mesenchymal-like）的PDAC细胞占比明显下降，它们以高表达Tff2、Cdh1和Vsig2等基因为特征；其次，敲除GAL3还使NF-κB信号通路基因表达显著下调，进而使Cyclin D1蛋白减少，这会让PDAC细胞成瘤能力减弱，且对KRAS G12D抑制剂治疗更敏感。

最后，基于此前发现敲除GAL3与CXCL12表达显著上调有关，研究者们推测同时抑制GAL3和CXCL12-CXCR4（CXCL12的受体）通路，才有可能提供增效免疫治疗的机会窗口，并在小鼠实验中证实，对敲除GAL3的小鼠使用CXCR4抑制剂，可通过增加CD4+效应T细胞和CD8+细胞毒性T细胞数量，与PD-1抑制剂实现协同增效，更有力地抑制PDAC。

参考文献

[1]Yang D, Sun S, Moniruzzaman R, et al. Genetic Deletion of Galectin-3 Inhibits Pancreatic Cancer Progression and Enhances the Efficacy of Immunotherapy[J]. Gastroenterology, 2024.
[2]Liu F T, Stowell S R. The role of galectins in immunity and infection[J]. Nature Reviews Immunology, 2023, 23(8): 479-494.
[3]Xie L, Ni W K, Chen X D, et al. The expressions and clinical significances of tissue and serum galectin-3 in pancreatic carcinoma[J]. Journal of Cancer Research and Clinical Oncology, 2012, 138: 1035-1043.