首页 > 文章详情

张薇教授:R/R DLBCL患者治疗新选择——含新一代BTKi的治疗方案作为CAR-T细胞疗法前的桥接治疗

03月29日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是淋巴系统的侵袭性血液肿瘤，而且多数患者可能会经历复发。虽然含铂化疗序贯高剂量化疗或自体干细胞移植（auto-SCT）是R/R DLBCL获得长期缓解的主要途径，但有部分患者无法耐受或不适用该治疗方案。CAR-T细胞疗法的问世为这类患者提供了有效的治疗选择，改善了其生存预后。然而，在既往真实世界研究中，CAR-T细胞疗法的疗效并未达到预期。因此，研究者尝试在CAR-T细胞疗法前进行含BTK抑制剂（BTKi）的桥接治疗以改善患者的生存预后。【肿瘤资讯】特将相关研究的重要内容整理如下，并邀请北京协和医院张薇教授针对研究结果进行解读和点评，详情如下。

泽布替尼联合方案作为CD19 CAR-T细胞疗法的桥接治疗疗效和安全性双优^[1]

研究背景：

R/R DLBCL患者的预后通常不佳。CD19 CAR-T细胞疗法作为二线治疗正在兴起，但在真实世界研究中，其疗效和长期随访的结果并不乐观。既往研究发现，有效的桥接治疗可以减轻肿瘤负担并提高CAR-T细胞疗法的疗效。泽布替尼作为一种高选择性的 BTKi，已经在针对B细胞受体信号通路的联合治疗方案中显示出优异的治疗活性，并在单药治疗R/R DLBCL患者中显示出疗效。因此，本研究评估了泽布替尼联合治疗方案作为CD19 CAR-T细胞疗法的桥接治疗的疗效和安全性。

研究方法：

本项回顾性研究包括了在2020年1月至2022年12月期间参与临床试验的所有患者。研究共纳入21例接受泽布替尼联合治疗方案作为桥接治疗的且既往接受过多线治疗的R/R DLBCL患者。疗效结果包括总缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），而安全性结果包括不良事件（AE）的发生率。泽布替尼联合治疗方案包括泽布替尼联合免疫调节剂（IMIDs）、化疗和/或利妥昔单抗。

研究结果：

在21例结果可评估的患者中，中位年龄为57岁，中位治疗线数为3。19例患者（90%）为非生发中心（non-GCB）亚型，18例患者（86%）的国际预后指数（IPI）评分大于3。14例患者（67%）伴有双重表达，7例患者（33%）伴有TP53突变。

研究的ORR为81%，其中10例患者（48%）达完全缓解（CR），7例患者（33%）达部分缓解（PR）。在中位随访25个月时，中位PFS为12.8个月，中位OS尚未达到。8例CR患者和3例PR患者维持长期缓解，仍在随访中。

研究中共有18例患者（86%）发生了1~2级细胞因子释放综合征（CRS），3例患者（14%）发生了1级免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。研究者尚未观察到严重的CRS和>1级的ICANS。最常见的血液学毒性包括≥3级中性粒细胞减少症（90%）和3/4级血小板减少症（71%）。没有患者出现≥3级的非血液学毒性。

研究结论：

泽布替尼联合治疗方案作为CD19 CAR-T细胞疗法的桥接治疗是有效且安全的。未来需要更多的前瞻性研究来进一步验证这些发现。

较长的BTKi桥接治疗持续时间可为原发性较高或RT R/R DLBCL患者带来显著的生存获益^[2]

研究背景：

在R/R DLBCL患者中，使用BTKi 作为CD19 CAR T细胞疗法的桥接治疗，可能会提高CAR-T细胞疗法的疗效。然而，CD19 CAR T细胞疗法之前使用BTKi桥接治疗的最佳持续时间尚未明确。

研究方法：

本研究是一项单中心、研究者发起的临床研究，纳入了至少伴有1个预后不良高风险因素的R/R DLBCL患者。所有这些患者在接受CD19 CAR T细胞疗法前均接受了1~4个月的BTKi（伊布替尼或泽布替尼）桥接治疗。并在CAR-T细胞输注后，继续接受BTKi治疗。根据BTKi桥接治疗的持续时间，将所有患者分为两组：≥2个月组和<2个月组。研究评估了ORR、OS、CAR-T细胞扩增情况、PD-1表达情况、细胞因子和AE。

研究结果：

在本研究中，所有31例R/R DLBCL患者在接受CD19 CAR T细胞疗法前至少有一个预后不良的高风险因素。除了原发性路径和Ritcher（RT）转化患者比例外，≥2个月组和<2个月组在年龄、性别、分期和国际预后指数评分方面没有差异。

2例患者因在接受BTKi桥接治疗期间疾病进展而未能接受CAR-T细胞输注。16例患者（55.2%）达到CR，6例患者（20.7%）达到PR，6例患者（20.7%）达到病情稳定（SD），1例患者（3.4%）出现疾病进展（PD）。本研究的ORR为75.9%。在达到ORR的患者中，BTKi桥接治疗的中位持续时间为63天，高于SD或PD患者的28天。≥2个月组的CAR-T细胞峰值高于<2个月组，≥2个月+RT组的细胞峰值高于<2个月+DLBCL组，但DLBCL组和RT组之间的峰值没有差异。

在≥2个月组中，71.61%的患者出现≥2级的CRS，而在<2个月组中只有20%的患者出现≥2级的CRS。35.71%的DLBCL 患者发生≥ 2 级CRS ，53.33%的RT患者发生≥ 2 级CRS。在≥2个月+RT组中，66.67%的患者出现≥2级的CRS，而在<2个月+DLBCL组中只有11.11%的患者出现≥2级的CRS。而ICANS的结果与CRS相似。

在≥2个月组中，分别有78.57%、50%和35.71%的患者出现≥2级的中性粒细胞减少症、贫血和血小板减少症，而在<2个月组中，分别只有1例患者出现这些症状。未观察到因细菌感染或侵袭性真菌病而导致的死亡。

研究结论：

BTKi桥接治疗的持续时间影响R/R DLBCL患者的疗效和AE，尤其是血液学毒性。原发性较高或RT的R/R DLBCL患者可能通过延长BTKi桥接治疗（≥2个月）提高CD19 CAR T细胞疗法的疗效，而且未观察到严重的血液学毒性导致的不良结果。

大咖点评

张薇

主任医师、硕士研究生导师

主任医师、硕士研究生导师
中国老年淋巴瘤学会青年委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员
中国免疫学会血液免疫分会委员
中国抗淋巴瘤联盟常委
北京医学奖励基金会血液疾病专家委员会秘书
1995年毕业于广州中山医科大学临床医学
1995年8月进入北京协和医院内科
2000年开始从事血液内科专业
2002年获得北京协和医科大学硕士学位
主要擅长淋巴瘤及造血干细胞移植
主要参与主持多项面上、首都特色、北京自然科学基金
以第一或通讯作者撰写SCI及核心期刊杂志50余篇
参与编写《淋巴瘤》《协和血液病学》等著作

张薇教授：上述研究探索了在R/R DLBCL患者中，BTKi和BTKi联合疗法作为CD19 CAR T细胞疗法桥接治疗的疗效和安全性。以及BTKi桥接治疗的持续时间对于疗效和安全性的影响。

第一项研究评估了泽布替尼联合疗法作为CD19 CAR T细胞疗法桥接治疗的效果。研究结果显示，泽布替尼联合治疗方案作为桥接治疗可为患者带来较高的ORR和长期缓解，这表明该治疗方案可有效增强患者接受CAR-T疗法前的疾病控制。此外，研究中观察到的AE和毒性反应在可接受范围内。基于研究结果，泽布替尼联合方案作为CD19 CAR-T细胞疗法的桥接治疗可为患者带来更大的生存获益。这一发现可能对改善R/R DLBCL患者的临床结局具有重要意义。

第二项研究则是进一步探索BTKi作为CD19 CAR-T细胞疗法桥接治疗的持续时间。研究结果显示，ORR为75.9%，而获得缓解的患者BTKi桥接治疗中位持续时间为63 天（>2个月）。此外，延长BTKi桥接治疗的持续时间（≥2个月）与更高的CAR-T细胞峰值相关。这表明较长的治疗时间可能有助于提高CAR-T细胞疗法的疗效。此尽管研究中观察到的血液学毒性在≥2个月组中更为常见，但并未导致严重的不良结果，这可能表明患者能够良好地耐受这种治疗策略。总体而言，特别是对于原发性更高或RT的患者，延长BTKi桥接治疗的持续时间可能有助于提高CAR-T细胞疗法的疗效。

上述两项研究均意识到R/R DLBCL患者面临的治疗挑战。CAR-T细胞疗法作为一种新兴的治疗手段，其在针对R/R DLBCL真实世界研究中的疗效和长期结果尚未达到预期，因此，寻找有效的桥接治疗以提高CAR-T疗法的疗效是当前研究的重点。综合来看，这两项研究为R/R DLBCL患者的治疗提供了有价值的见解，特别是在探索含BTKi的治疗方案作为CD19 CAR-T细胞疗法桥接治疗的潜在价值方面。尽管存在局限性，但这些研究结果为未来的治疗策略提供了新的方向，并有助于改善R/R DLBCL患者的预后。

参考文献

1. Zanubrutinib Combined Regimen As Bridging Treatment on Promising Clinical Outcome of CD19 Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapies in Relapsed or Refractory Large B-Cell Lymphoma,https://doi.org/10.1182/blood-2023-182763
2. Comparison of Efficacy and Side Effects of BTK Inhibitors for Different Duration As a Bridging Therapy before Anti-CD19-CAR T-Cell Therapy in Patients with R/R DLBCL,https://doi.org/10.1182/blood-2023-182855

责任编辑：Cherry
排版编辑：guangli

03月23日

李国君

冀中能源峰峰集团有限公司总医院 | 血液肿瘤科

含新一代BTKi的治疗方案作为CAR-T细胞疗法前的桥接治疗