2024年美国临床肿瘤学会泌尿男生殖系肿瘤分会（2024 ASCO-GU）年会已于美国当地时间1月25日-27日在美国旧金山召开，作为美国乃至全球范围内的临床肿瘤学年度盛事，本届会议依旧带来了诸多泌尿生殖系统肿瘤领域的最新研究成果。
前列腺癌是男性泌尿生殖系统常见的恶性肿瘤，近年来已进入精细化管理的治疗时代。如何最大限度地为患者选择合适的治疗手段，是有效控制疾病进展、改善患者生存预后的关键。恰逢2024 ASCO-GU盛会召开之际，本文特邀北肿杜鹏教授MDT团队分享前列腺癌最新研究进展，邀君共襄学术盛宴。
研究速递
医学博士、主任医师、教授/博士生导师
北京大学肿瘤医院泌尿肿瘤外科副主任
北京抗癌协会常务理事
北京抗癌协会早癌筛查专业委员会主任委员
《泌尿外科杂志》（电子版）执行主编
《坎贝尔泌尿外科》医生手册主译
中国医师下回泌尿外科分会机器人学组委员
北京医学会泌尿外科分会机器人学组委员
国家医学考试中心命题专家
ABS 321
新辅助达罗他胺+雄激素剥夺疗法治疗高危/极高危局限性前列腺癌：一项多中心、开放标签、单臂II期临床试验
背景
根治性前列腺切除术（RP）与高危/极高危局限性前列腺癌（HRLPC/VHRLPC）患者的不良手术结果和疾病进展风险增加相关。本研究旨在评估新辅助达罗他胺（新一代雄激素受体抑制剂）联合雄激素剥夺疗法（ADT），对接受RP治疗的HRLPC/VHRLPC患者的有效性和安全性。方法：在这项多中心、单臂II期临床试验中，纳入年龄为18-75岁的 HRLPC/VHRLPC患者（定义为Gleason评分≥8和/或cT3-4N0-1和/或PSA≥20 ng/mL）。至少具有以下特征之一的患者被诊断为VHRLPC：cT3b-cT4、主要Gleason评分5分、2或3个高危特征、>4处穿刺主要级别4级或5级。符合条件的患者在RP治疗前接受6个月新辅助达罗他胺+ADT治疗。主要终点是病理缓解率（病理完全缓解[pCR]或微小残留病[MRD]的患者比例）。次要终点包括安全性、PSA无进展生存期、手术切缘阳性率、降期率和PSA缓解率。
结果
30例患者入组，所有患者均接受了机器人辅助RP治疗。基线时中位年龄为71.0（四分位距 [IQR]，65.2-73.0）岁，中位PSA水平为37.8（IQR，21.0-94.7）ng/mL。大多数患者为VHRLPC（93.3%），6.7%为HRLPC，其中N1疾病、cT3-4、Gleason评分8-10和PSA≥20 ng/mL分别占26.7%、86.7%、90%和77%。RP前的中位前列腺体积为19.4 mL（IQR，15.6-28.4）。27例患者（90%）的PSA水平检测不到（＜0.01 ng/mL）。pCR率为6.7%，MRD率为33.3%，病理缓解率为40.0%。20例患者（66.7%）实现降期，只有4例患者（13.3%）手术切缘阳性。11例患者（36.6%）出现囊外扩张。新辅助治疗后的临床和病理结果的详细信息如表中所述（表1）。
结论
在RP之前接受达罗他胺+ADT治疗6个月，可改善 HRLPC/VHRLPC男性患者的临床和病理反应，且安全性良好。
表1：新辅助达罗他胺+ADT治疗后的临床和病理结果
LBA 259
高危前列腺癌剂量递增（80 与 70 Gy）联合长期雄激素剥夺疗法的长期结果：GETUG-AFU 18随机试验
背景
放疗（RT）与雄激素剥夺疗法（ADT）相结合可提高前列腺癌患者的生存率。80 Gy剂量的放疗通常耐受性良好，但3-4级毒性的发生频率明显高于70 Gy剂量。此外，据报道，ADT会增加放疗相关的毒性。因此，本研究的目的是评估剂量递增与长期ADT联合治疗高危前列腺癌患者的有效性和安全性。
方法
GETUG-AFU 18研究是一项III期随机试验。符合条件的患者患有高风险（cT3-T4或PSA≥20 ng/ml或Gleason评分≥8-10）前列腺腺癌，且CT扫描或MRI检查淋巴结状态呈阴性。患者被随机分配至接受剂量递增RT组（80 Gy）或常规剂量组（70 Gy），每个治疗臂都接受3年ADT。随机化（1:1）根据盆腔淋巴结清扫术（PLND；是或否）和机构进行分层。除PLND阴性的情况外，所有患者均进行盆腔淋巴结照射（46 Gy）。主要终点是ASTRO-Phoenix定义后5年的生化或临床无进展生存期（bcPFS）。次要终点是总生存期（OS）、急性和晚期毒性（CTCAE V3）以及生活质量。为了将bcPFS从65%提高到75%（风险比 [HR] = 0.67），需要500例患者（a= 5%和1-b= 80%），并在5年内发生197起事件。
结果
2009年6月至2013年1月期间纳入了505例患者。人群的主要特征是中位年龄70.6岁（范围52-80岁）；268例患者（53.1%）Gleason评分≥8；PSA中位值为13.8 ng/mL（0.4-109.9）；62.3%的患者患有cT3，16.4%的患者患有PLND。主要预后因素组间不存在不平衡。与传统RT组相比，剂量递增RT组的bcPFS显著改善（HR=0.56，[95% CI，0.40-0.76]，P=0.0005）。5年bcPFS分别为91.4%（95% CI，87.0-94.4）和88.1%（95% CI，83.2-91.6），7年bcPFS 分别为88.1%（95% CI，83.1-91.7）和79.2%剂量递增RT和常规RT分别为（95% CI，73.1-84.0）。本研究确实观察到前列腺癌特异性生存率（HR=0.48 [95% CI，0.27 - 0.83]，P=0.0090）和总生存率（HR=0.61 [95% CI，0.44-0.85]，P=0.0039）的显著差异。未发现bcPFS的预后因素。关于后期毒性，剂量递增放疗和常规放疗的2级毒性发生率分别为78.2%和76.1%，两组之间没有显著差异。
结论
剂量递增放疗联合长期ADT有效且安全，不仅提高了高危前列腺癌患者的bcPFS率，还提高了特异生存率和总生存率，且不增加长期毒性。
北京大学肿瘤医院泌尿外科
主任医师 副教授
北京大学医学部医学博士
美国杜兰大学博士后
中国抗癌协会泌尿肿瘤专委会 青年委员
北京医学会泌尿外科学分会青年委员
北京抗癌协会早癌筛查专委会青年委员
北京医学会鉴定专家库专家
北京性腺轴疾病防治研究会理事
ABS 15
在III期EMBARK研究中暂停高危生化复发性前列腺癌男性的恩杂鲁胺单药治疗的结果
背景
在EMBARK研究的3 组试验臂中，恩杂鲁胺（enza）+醋酸亮丙瑞林（leuprolide）和恩杂鲁胺单药治疗（mono），对比安慰剂+醋酸亮丙瑞林单药治疗高危生化复发（BCR）前列腺癌患者（pts），在无转移生存（MFS）方面显示出统计学上的优势且有临床意义的改善。根据血清前列腺特异性抗原（PSA）反应，在第 37 周，恩杂鲁胺单药组中的304例（85.9%）患者和亮丙瑞林单药组中的240例（67.8%）患者暂停治疗（tx）；不符合暂停标准的患者则继续治疗。本研究列出了暂停恩杂鲁胺单药与亮丙瑞林单药治疗后的结果。
方法
EMBARK是一项针对高风险BCR患者的双盲III期研究（即PSA倍增时间[PSADT]≤9个月且放疗后[RT]PSA比最低点高2 ng/mL或根治性前列腺癌切除后[RP]后PSA比最低点高1 ng/mL ± 术后RT）。患者被随机（1:1）分配至恩杂鲁胺单药治疗组（160 mg/天，开放标签）或亮丙瑞林单药治疗组（22.5mg/12周）。第36周PSA<0.2 ng/mL的患者触发第37周治疗暂停；对于接受或未接受初始RP治疗的患者，当PSA分别达到≥2 ng/mL或≥5 ng/mL时，治疗重新启动。治疗暂停2年后，PSA检测不到的患者比例是次要终点。根据暂停状态对每个治疗组的MFS（通过盲法独立中央审查）进行描述性分析。P值为“名义P值”。
结果
在暂停治疗的患者中，恩杂鲁胺单药和亮丙瑞林单药治疗的3年 MFS率分别为88.1% （83.8-91.4%）和90.0%（85.3-93.2%）；MFS没有差异（风险比 [HR] 0.840，95% CI：0.575-1.226；P=0.3659，图1）。在未暂停治疗的患者中，恩杂鲁胺单药和亮丙瑞林单药治疗的3年MFS率分别为 88.5%（68.5-96.2%）和 66.9%（55.4-76.1%）；与亮丙瑞林单药治疗相比，恩杂鲁胺单药治疗的MFS更长（HR 0.340，95% CI：0.118-0.985；P=0.0378）。在暂停治疗组与未暂停治疗组中，有较大比例的患者接受过RP治疗（恩杂鲁胺单药：78.9 vs 41.9%；亮丙瑞林单药：78.3 vs 52.2%）或RP和RT质量（恩杂鲁胺单药：50.7vs16.1%；亮丙瑞林单药：55.0 vs 38.0%），而基线中位PSADT相似（恩杂鲁胺单药：4.9 vs 5.9个月；亮丙瑞林单药：5.0 vs 4.8个月）。治疗暂停2年后，恩杂鲁胺单药和亮丙瑞林单药治疗组中，PSA未检测到的患者比例分别为4.6%（2.5 –7.6%）和9.6%（6.2 –14.0%），P=0.0326。
结论
在暂停治疗的高危BCR患者中，尽管有更多患者达到了恩杂鲁胺单药的暂停治疗标准，但与亮丙瑞林单药治疗相比，恩杂鲁胺单药治疗对MFS的改善效果没有差异。然而，在未暂停治疗的患者中，与亮丙瑞林单药治疗相比，恩杂鲁胺单药治疗延长了MFS，尽管MFS事件的数量有限 (n=4)。先前接受RP治疗的患者也更有可能达到治疗暂停的PSA阈值。无论何种治疗方式，极少患者在暂停治疗2年后检测不到PSA。
图1：恩杂鲁胺单药和亮丙瑞林单药治疗暂停后的MFS
ABS 166+ ABS 228
两项ARASENS事后分析研究
【ABS 166】达罗他胺与安慰剂联合雄激素剥夺疗法（ADT）和多西他赛的总生存率：对ARASENS后续治疗的敏感性分析
背景
根据ARASENS III期研究（NCT02799602）的结果，达罗他胺（DARO）+ADT+多西他赛（DOC) 被批准用于转移性激素敏感性前列腺（mHSPC）的治疗。为了解决欧洲药品管理局定义的删失患者（pts）中信息性并发事件（如使用后续治疗）的影响，本研究对OS进行了事后敏感性分析。
方法
患有mHSPC的患者按照1:1的比例随机分配至每日两次口服达罗他胺600 mg+ADT+DOC或安慰剂（PBO）+ADT+DOC组。主要终点是使用对数秩检验的OS，HR（95% CI）通过Cox模型计算，按疾病程度分层 (EoD；非区域淋巴结vs骨±淋巴结vs内脏±淋巴结/骨转移）和碱性磷酸酶（< vs ≥正常上限）。没有死亡记录的患者在最后已知的存活日期或数据截止日期（以较早者为准）进行删失。事后敏感性分析将随后开始全身抗肿瘤治疗，视为在随访结束时删失患者仍存活的一个事件。此外，计划的敏感性分析使用了非分层对数秩检验/Cox模型、具有来自电子病例报告表的分层因素的对数秩检验/Cox模型，以及具有来自中心影像学检查的EoD分层因素的对数秩检验/Cox模型。
结果
在主要分析中，达罗他胺+ADT+DOC显着改善了OS（P<0.0001；表2），尽管安慰剂组中，接受了后续延长生命的全身治疗并进入随访的患者比例很高（374/495, 76%）。与安慰剂+ADT+DOC相比，达罗他胺+ADT+DOC的首次后续全身抗肿瘤治疗时间（关键次要终点）显著更长（HR 0.39，95% CI：0.33 –0.46，P<0.001）。事后敏感性分析的结果将随后的全身抗肿瘤治疗的开始视为删失患者中的一个事件（发生事件的患者：达罗他胺300/651[46.1％]；安慰剂476/654[72.8％]）和计划的敏感性分析是一致的，并支持主要OS分析结果（表2）。各组之间治疗引起的不良事件（TEAE）相似。TEAE导致13.5%/10.6%的患者停用达罗他胺/安慰剂。
结论
事后和计划的敏感性分析的结果与 ARASENS主要OS分析结果一致并支持该分析。这些数据强化了达罗他胺+ADT+DOC作为mHSPC患者早期强化治疗的有效且安全的新标准。
表2：ARASENS OS敏感性分析结果
ABS 228
通过ARASENS观察多西他赛治疗期间和治疗之后，达罗他胺治疗转移性激素敏感性前列腺癌的住院率和住院时间
背景
ARASENS是一项随机、双盲III期试验，针对转移性激素敏感型前列腺癌 (mHSPC) 患者进行达罗他胺（DARO）+多西他赛+雄激素剥夺疗法（ADT）与安慰剂（PBO）+多西他赛+ADT的比较。本研究试图通过分析ARASENS的数据，来比较每位患者因任何原因、或因多西他赛治疗期间或治疗后不良事件（AE）导致的住院率和住院时间（LoS）。
方法
本研究使用混合效应负二项回归来估算患者的住院率和住院时间变化。具有相同开始记录日期的患者被视为重复，并使用最新的结束日期，合并为一次就诊。具有重叠时间段多个记录的患者被合并为一次就诊。由于多西他赛给药时间为6个周期（约4.14个月），因此恒定住院率假设被认为是不合适的。治疗前4个月内和之后开始的住院治疗被分组在一起。相反，住院时间被认为是不随时间变化的。
结果
治疗的前4个月（当患者接受多西他赛时）与因任何原因和AE导致的住院率增加相关（表3）。达罗他胺与多西他赛治疗期间（0.75天 [95% CI：0.61，0.88]）vs安慰剂（0.91天 [95% CI：0.75，1.07]）和多西他赛治疗后（0.31天 [95% CI：0.26,，0.37]）vs安慰剂，（0.38天 [95% CI：0.31，0.45]），因任何原因导致的住院率（每年）减低相关。因AE导致的住院治疗也观察到类似的趋势。与安慰剂相比，达罗他胺每次住院的住院时间稍长（+1.90天）。因AE导致的住院时间（+1.67 天）也观察到了类似的结果。
结论
与安慰剂相比，达罗他胺与较低的住院率相关，但住院时间稍长。与多西他赛治疗期间相比，多西他赛治疗后观察到的住院率较低。
表3：住院率（多西他赛治疗期间和治疗后）和住院时间
医学博士
北京大学肿瘤医院泌尿外科主治医师
北京抗癌协会早癌筛查专业委员会秘书、青年委员会秘书长
中国医药卫生事业发展基金会肿瘤筛查与防治专家委员会秘书
毕业于北京大学医学部，多次作为讲者在中华医学会泌尿外科年会（CUA）、美国泌尿外科年会（AUA）等进行大会发言
ABS 20
对接受醋酸阿比特龙（AA）或恩杂鲁胺（ENZ）治疗的转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 患者认知功能的多中心前瞻性评估：ACE研究
背景
阿比特龙和恩杂鲁胺均被批准用于治疗mCRPC。了解这些治疗对认知功能、抑郁和疲劳等各个领域的早期影响，将有助于优化治疗选择并促进该患者群体的支持性治疗决策。方法：该研究在英国12个中心进行，旨在评估阿比特龙或恩杂鲁胺对mCRPC患者认知功能和疲劳的影响。在开始阿比特龙或恩杂鲁胺治疗之前以及随后的3、4和6个月时，使用 CANTAB评估工具对基线进行认知评估。同时使用FACT-Cog、FACT-F和PH9-Q问卷在这些时间点收集患者报告结果（PRO）。
结果
本研究对253例基线患者（141例阿比特龙；112例恩杂鲁胺）的数据进行了分析，中位年龄74（52-92）岁。49%的患者曾接受过多西他赛治疗。3个月时的样本量为184例（95例阿比特龙；89例恩杂鲁胺），6个月时的样本量为131例（67例阿比特龙；64例恩杂鲁胺）。控制基线后，阿比特龙和恩杂鲁胺在平均复合认知结果（3个月P=0.553，6个月P=0.198）或空间工作记忆、快速信息处理或空间信息处理方面没有差异（图2）。然而，反应时间任务在3个月（P=0.009）和6个月 （p=0.037）时有显著差异。ANCOVA研究表明，在6个月时，恩杂鲁胺和阿比特龙之间的差异显著扩大，这是由于恩杂鲁胺的表现稍弱，而阿比特龙的表现则略有改善所致。当比较患者报告结果的各个组成部分（例如基线和每个时间点之间的平均疲劳变化 [FACT-F 量表]）时，恩杂鲁胺组出现显著恶化（P<0.001），但阿比特龙组则没有，并且阿比特龙和恩杂鲁胺的平均疲劳度在3个月时（P<0.001）和6个月时（P<0.001）具有显著差异。平均 PHQ-9评分（抑郁症）显示两组的抑郁程度均有所增加，但与阿比特龙相比，恩杂鲁胺在 3个月（P=0.022）和6个月（P=0.020）时的结果明显较差。恩杂鲁胺的平均PCA（感知认知能力）和 CFO（其他人的评论）在3个月（P<0.001）和6个月（P<0.001）时显著较差，在感知认知障碍方面没有显著差异。
结论
本研究表明，虽然在3个月和6个月时接受阿比特龙或恩杂鲁胺治疗的mCRPC患者的综合认知结果相当，但与阿比特龙相比，接受恩杂鲁胺治疗的患者报告更多的疲劳、抑郁和感知认知能力恶化，并且反应时间更慢。这是优化治疗和确保患者在使用这些药物时采取支持策略的重要考虑因素，同时要考虑基线和随后治疗时的认知功能评估。
图2：认知结果
ABS 121
HPN328 （一种三特异性、半衰期（T1/2）延长的DLL3靶向T细胞接合剂）在神经内分泌前列腺癌（NEPC）和其他神经内分泌肿瘤（NEN）患者 (pts) 中进行的I/II期研究的中期结果
背景
HPN328 是一种Delta样典型Notch配体3（DLL3）靶向T细胞接合剂。HPN328 具有3个结合域，包括用于靶标接合的抗DLL3、用于T1/2延伸的抗白蛋白以及用于T细胞接合和激活的抗CD3。HPN328治疗在临床前体外和体内表达DLL3的NEPC模型中产生了强大且特异的抗肿瘤活性。方法：患有复发/难治性、转移性NEPC、小细胞肺癌 (SCLC) 和其他与DLL3表达相关的NEN患者（pts）符合标准。除SCLC或NEPC之外的NEN需要验证DLL3表达才能符合标准。主要目标是安全性、最大耐受剂量（MTD）、扩增终止推荐剂量（RDE）和药代动力学（PK）。次要目标是免疫原性和功效。HPN328每周或每两周静脉注射一次，在较高剂量组中，在给予目标剂量之前先给予初始剂量。不良事件（AE） 按CTCAE 5.0分级（G），细胞因子释放综合征（CRS）按ASTCT分级。
结果
截至2023年8月21日，14个剂量递增队列中有66例患者接受HPN328作为单药治疗，目标剂量为0.015-24 mg。10例患者患有NEPC，2例患者患有小细胞膀胱癌（SCBC），其余为SCLC或其他NEN。所有患者既往治疗方案的中位数为2（1-6）。29例患者仍在接受治疗，其中3例来自早期升级队列，研究时间超过一年。>10%的患者出现与治疗相关的AE，包括慢性鼻窦炎（52%）、疲劳（35%）、味觉障碍（33%）、恶心（17%）、呕吐和腹泻（各14%）、食欲下降（12%）和发热（11%）。几乎所有的CRS都发生在初始启动剂量之后，而不是随后的输注中。最常见的≥G3事件是中性粒细胞减少症（9%）以及肺炎和贫血（各5%）。G3 CRS在2 mg的初始剂量下，有2例患者出现剂量限制性毒性（DLT）；随后的目标剂量继续增加至24 mg，初始剂量为 1 mg，并且没有进一步的CRS DLT；目标剂量的MTD尚未达到。2例SCBC患者已确认部分缓解（PR），在10例NEPC患者中，至少进行过一项影像学检查的6例患者中有3例具有未经证实的PR。全部肿瘤类型的ORR为56%，GU NEC的ORR为58%（图3）。HPN328表现出与暴露剂量成比例增加的线性PK，中位T1/2为 71 小时。给药后24小时内观察到细胞因子短暂增加和T细胞活化。
结论
HPN328耐受性良好且具有临床活性。MTD确定、剂量递增和剂量优化正在进行中。未来将介绍最新的安全性和有效性结果，包括最近注册的NEPC和SCBC患者。
图3：HPN328 1 mg初始剂量的抗肿瘤活性结果
北京大学肿瘤医院泌尿肿瘤MDT团队常年致力于泌尿系肿瘤的多学科协作精准治疗，团队包括泌尿肿瘤外科、泌尿肿瘤内科、影像科、放疗科、核医学科、介入科、超声科等众科室共二十余位专家，为各类复杂泌尿系肿瘤患者提供多模式、多学科协作的诊疗方案。
排版编辑：肿瘤资讯-SY
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