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王华教授：新一代BTKi联合治疗可显著改善PCNSL患者的生存预后

03月20日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

泽布替尼作为新一代BTK抑制剂（BTKi），因其在治疗B细胞恶性肿瘤方面展现出的卓越疗效和安全性而备受关注。近期，一项回顾性研究揭示了泽布替尼在原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）治疗中的潜在价值，尤其是在耐受性和治疗反应方面。该研究通过分析患者的基因组学特征以及脑脊液（CSF）中ctDNA水平，为泽布替尼在PCNSL治疗中的应用提供了新的见解。【肿瘤资讯】特别邀请到中山大学附属肿瘤医院王华教授对这一研究进行深入解读和专业点评，详情如下。

研究详情

研究背景

PCNSL是一种原发于中枢神经系统内的淋巴结外非霍奇金淋巴瘤。目前，PCNSL患者的治疗选择有限，主要包括以高剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）为基础的方案。然而，由于部分患者对HD-MTX治疗产生不良反应，因此需要更为安全且有效的联合治疗策略。新一代BTKi泽布替尼可通过抑制BTK活性，调节B细胞受体（BCR）和Toll样受体（TLR）信号传导，而这些信号通路在PCNSL的发病机制中扮演着关键角色。

研究方法

研究纳入了19例新诊断的PCNSL患者，并采用泽布替尼/HD-MTX联合方案对其进行治疗。研究者根据CTCAE v5.0和RECIST v1.1标准来评估患者的治疗反应。主要终点是客观缓解率（ORR），次要终点包括无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和治疗的安全性。研究还利用下一代测序（NGS）技术对患者的CSF和肿瘤组织样本进行分析，以评估其治疗反应和肿瘤负担。

研究结果

患者的中位年龄为57岁（范围：27岁~81岁），其中16例患者出现深部脑区受累。在治疗前，有11例患者CSF蛋白浓度高于450 mg/L，仅有1例患者血清乳酸脱氢酶水平高于250 U/L。根据国际结外淋巴瘤研究组（IELSG）风险评估标准进行评估，3例患者为低风险，12例患者为中风险，1例患者为高风险。

表1.患者的基线特征

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所有患者均接受了120剂诱导治疗并完成了至少2个周期的化疗。9例患者接受自体造血干细胞移植（ASCT）作为巩固治疗，ORR达88.9%。所有患者均未接受皮质类固醇治疗。此外，还有10例患者接受了6个月包括泽布替尼联合来那度胺在内的维持治疗，并持续泽布替尼单药治疗，直至疾病进展。

中位随访时间为14.7个月。所有患者的疗效均可评估，其中11例患者达完全缓解（CR），5例患者达部分缓解（PR），3例患者出现疾病进展（PD）。ORR为84.2%，2年的PFS和OS率分别为75.6%和94.1%。研究的中位PFS和中位OS均未达到。

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图1.所有患者的临床缓解和PFS情况

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图2.OS和PFS的K-M曲线

在安全性方面，最常见的血液学毒性为贫血（100%），其次是淋巴细胞减少症（84.2%）。在非血液学毒性中，低白蛋白血症（94.7%）和低钾血症（78.9%）最为常见。值得注意的是，研究中未观察到4级非血液学毒性，且观察到的治疗相关不良事件（AE）较为轻微，无需额外治疗干预。未观察到与治疗相关的死亡。

临床缓解和基线肿瘤基因组特征

在研究中，8例患者的CSF样本可分析，而其中6例患者有基线肿瘤活检样本可用于基因组分析。在原发肿瘤组织和CSF样本中检测到42个基因突变，其中18个突变是相同的。此外，在样本中最常见的突变发生在PIM1、MYD88、GNA13和TBL1XR1等。在19例患者中，9例患者为non-gcb型，其中6例（66.7%）对基于泽布替尼的治疗方案显示出明显的治疗反应。其余10例GCB型患者对同一方案的缓解率达100%。伴MYD88突变的患者采用基于泽布替尼的方案治疗后达到CR。在8例涉及BCR通路关键基因突变的的患者中，ORR达到了60%。而MYD88和CD79B发生突变的患者缓解率分别为50%和37.5%。2例MYD88和CD79B基因均发生突变患者的ORR为50%。

CSF 的ctDNA在疾病监测中的作用

在CSF ctDNA可评估的患者中，1例患者显示出稳定的放射学反应，但其CSF中的ctDNA 水平保持不变。然而，该患者在完成以泽布替尼为基础的诱导治疗后出现了PD。因此，患者开始接受替莫唑胺联合泽布替尼进行全脑放疗。另1例患者出现了部分放射学反应。随着治疗的进行，该患者CSF 中的突变等位基因频率明显下降，但BCR-ABL1基因融合除外。然而，该患者的外周病变发展为骨髓增生性疾病，随后接受了利妥昔单抗联合泽布替尼和来那度胺（IR2）作为二线治疗。

以上结果表明，泽布替尼与HD-MTX的联合治疗在新诊断的PCNSL患者中不仅显示出较高的疗效，而且具有较好的安全性。

研究讨论

本研究结果表明，泽布替尼与HD-MTX的联合方案一线治疗新诊断的PCNSL患者耐受性良好，且具有显著的临床反应。基于该联合疗法展现出的高ORR和较长的PFS与OS，其可能成为PCNSL治疗的新标准。特别是，将ASCT作为巩固治疗的一部分，展现出高达88.9%的ORR。

研究发现，PIM1突变是PCNSL中最常见的遗传变异，这可能成为未来个性化治疗的新治疗靶点。此外，研究还发现PCNSL患者CSF中的ctDNA水平与疾病的复发和治疗缓解密切相关，这为非侵入性监测PCNSL提供了新的可能。

然而，研究的局限性在于其回顾性设计和较小的样本量，这可能影响结果的普遍性和可靠性。此外，由于研究未能对所有PCNSL的分子亚型进行详细分析，特别是未对ABC亚型进行基因分型，因此无法全面评估泽布替尼在不同亚型中的疗效。未来的研究需要更大的患者群体和更长的随访期来验证这些发现，并探索泽布替尼在不同分子亚型PCNSL中的潜在效果。

研究结论

泽布替尼联合HD-MTX治疗新诊断PCNSL患者的临床反应和耐受性均良好。此外，CSF中ctDNA的检测在疾病监测和治疗反应监测中发挥了重要作用。然而，鉴于样本量有限和研究的回顾性，需要更多的研究来确认这些结果。

大咖点评

王华

副主任医师、副教授、硕士导师、临床肿瘤学博士

中山大学附属肿瘤医院血液肿瘤科
中国抗癌协会肿瘤与微生态专业委员会青委副主委
中国抗癌协会康复会血液分会委员
广东省预防医学会血液肿瘤专委会常委
广州抗癌协会肿瘤复发与转移专业委员会常委
广东省抗癌协会化疗专业委员会委员
广东省抗癌协会靶向与个体化治疗专业委员会委员
广东省抗癌协会肿瘤姑息与康复治疗青委会常委
广东省医学会血液病分会青年委员
以第一或通讯作者发表SCI论文30余篇，主持国家自然基金、
广东省自然基金等6项科研项目。专业方向：淋巴造血系统肿瘤的综合诊治
，对多发性骨髓瘤和侵袭性淋巴瘤有较丰富经验

王华教授：该研究提供了泽布替尼联合HD-MTX治疗新诊断PCNSL的临床数据。PCNSL是一种罕见且高侵袭性的疾病，患者现有的治疗选择有限，且对传统化疗的反应通常不佳。泽布替尼作为新一代BTKi，已经在其他B细胞恶性肿瘤中显示出了良好的疗效和安全性。上述研究的目的是评估泽布替尼在PCNSL中的潜在治疗效果。

研究结果显示，泽布替尼联合HD-MTX治疗的ORR高达84.2%，尤其是考虑到PCNSL的治疗挑战。此外，2年的PFS和OS率分别为75.6%和94.1%，这进一步证明了该联合治疗方案的长期疗效。

在安全性方面，研究中记录的AE大多数为轻度，且没有出现与治疗相关的死亡，这表明泽布替尼联合HD-MTX的治疗方案具有良好的耐受性。这一点对于PCNSL患者尤为重要，因为他们往往已经因为疾病本身而处于较弱的健康状况。

此外，该研究还探讨了CSF中ctDNA的监测来评估肿瘤遗传变化和治疗反应的非侵入性方法。尽管在血液中ctDNA水平的动态变化可能影响其作为生物标志物的可靠性，但该研究中ctDNA与疾病复发和治疗反应的相关性为未来的研究提供了新的方向。

然而，该研究的局限性也不容忽视。首先，由于其回顾性设计，可能存在选择偏倚和信息偏倚。其次，样本量较小，这限制了研究结果的普遍适用性。此外，研究未能对PCNSL的所有分子亚型进行全面分析，特别是未对ABC亚型进行基因分型，这可能影响了对泽布替尼在不同亚型中疗效的全面评估。最后，研究的随访时间相对较短，这可能不足以评估长期疗效和安全性。

尽管存在一些局限性，但该研究仍为泽布替尼在PCNSL治疗中的应用提供了有力的证据。未来的研究应当扩大样本量，并进行长期随访，以验证泽布替尼联合HD-MTX治疗PCNSL的疗效和安全性。此外，探索泽布替尼在PCNSL不同分子亚型中的疗效，以及进一步优化治疗方案，将是未来研究的重要方向。

参考文献

Clinical outcomes of newly diagnosed primary central nervous system lymphoma treated with zanubrutinib-based combination therapy，DOI: 10.5306/wjco.v14.i12.606

责任编辑：Amiee
排版编辑：guangli

03月21日

欧阳波

酒钢医院 | 呼吸内科

内容很精彩，值得学习！

03月20日

陈州华

湘潭市第二人民医院 | 肿瘤科

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