埃普奈明是重组环化变构的人肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体，通过激活死亡受体4/死亡受体5（DR4/DR5）诱导不依赖p53的细胞凋亡，是全球首个获批上市的DR4/DR5激动剂，用于治疗复发难治多发性骨髓瘤（RRMM）。RRMM患者接受埃普奈明单药或联合用药治疗具有较好的疗效及安全性。鉴于目前我国临床医生缺乏对该药的临床应用经验，中国临床肿瘤学会（CSCO）组织国内专家制定了埃普奈明在RRMM中的临床应用指导原则，旨在为临床医生提供参考。
多发性骨髓瘤（MM）是一种克隆性浆细胞异常增殖性疾病，发病率呈逐年升高的趋势。Global Cancer Observatory（GCO）数据显示，全球2020年新发MM 176 404例，新增死亡117 077例 ；中国新发MM为21 116例，死亡16 182例 ；预测2040年中国新发MM将达到33 236例，增加57.4%，死亡将达到27 927例，增加72.6%。近十年来，治疗MM的新药不断涌现，患者的生存期逐渐延长，中位生存期达10年以上，尽管如此，MM仍是不可治愈性疾病，需要研发不同作用机制的药物，为患者的治疗提供更多选择。注射用埃普奈明（aponermin for injection，商品名：沙艾特）是我国自主研发的1类创新药，是死亡受体4/死亡受体5（DR4/DR5）激动剂，于2023年11月1日被中国国家药品监督管理局（NMPA）批准联合沙利度胺和地塞米松（Td）用于既往接受过至少2种系统性治疗方案的复发难治多发性骨髓瘤（RRMM）患者。
埃普奈明为全球首个批准上市的DR4/DR5靶点药物，目前我国临床医生尚缺乏足够的临床应用和不良反应管理经验，中国临床肿瘤学会（CSCO）组织国内血液学专家基于临床试验以及临床前研究数据制定了埃普奈明治疗RRMM的临床应用指导原则，包括埃普奈明的作用机制、有效性、安全性、联合用药、用法用量推荐及不良反应管理，为临床医生规范用药以及临床探索用药提供参考。
1 埃普奈明概述
1.1 药物结构和作用机制
埃普奈明是一种由大肠杆菌表达产生的重组变构人肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（CPT），分子式C 889H 1338N 254O 264S 4，单体相对分子质量约为19.9×10 3，以同源三聚体的形式发挥药理作用。其结合细胞膜上的DR4、DR5受体激活外源性细胞凋亡通路，触发细胞内含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶（Caspase）的级联反应，诱导不依赖p53的细胞凋亡 。天然的人肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL）虽然对多种肿瘤细胞系具有明显的促凋亡作用，但其在人体内的半衰期较短，在相关临床研究中未达到预期疗效，至今尚未成药。埃普奈明较天然的TRAIL具有更强的受体结合力、更长的半衰期、更好的稳定性以及更强的抗肿瘤活性。
1.2 药代动力学
在RRMM患者中，埃普奈明血药浓度于静脉滴注结束即刻达峰，随后以单指数形式迅速下降；其半衰期约70 min，连续5 d重复给药未见药物蓄积现象。在轻、中度肾功能损伤患者中，本品半衰期略有延长、药物暴露增加，但由于样本量有限，上述变化差异无统计学意义。动物实验结果显示，埃普奈明静脉输注后被迅速消除，56 h共排出总药量的90%左右，主要通过肾脏排泄（约66%）。本品在脑组织中的浓度最低，表明本品不易通过血脑屏障。
2 埃普奈明治疗RRMM主要临床试验
目前埃普奈明在RRMM患者中进行的5项临床试验（CPT-MM202、CPT-MM102、CPT-MM203、CPT-MM205 和CPT-MM301 ）结果均已发表，主要有效性和安全性结果见表1 。基于CPT-MM301的研究结果，埃普奈明被NMPA批准上市。
表1Apo治疗复发难治多发性骨髓瘤的主要临床研究结果
CPT-MM202是埃普奈明单药治疗RRMM的Ⅱ期探索研究，结果表明埃普奈明单药2.5 mg/kg连续用药14 d获得了较好的总体反应率（ORR）和临床缓解率[完全缓解（CR）+部分缓解（PR）+微小缓解（MR）]。由于每疗程连续用药14 d，住院时间较长，故在CPT-MM102试验中对埃普奈明的用药剂量和时间进行了优化，埃普奈明单药5～15 mg/kg连续用药5 d，未见剂量限制性毒性（DLT）和最大耐受剂量（MTD）；在8～15 mg/kg剂量时，疗效同前期的2.5 mg/kg连续14 d用药，而且肝损伤发生率有明显降低。
CPT-MM203为埃普奈明每周期5 d用药联合沙利度胺治疗RRMM的Ⅱ期临床试验。结果显示，联合用药安全性良好，与单药相同剂量组的ORR相比，联合用药的ORR有所升高，并且深度缓解的发生率[接近完全缓解（nCR）或更好疗效的发生率]有明显提高，3个剂量（5、8、10 mg/kg）量效关系趋势明显，推荐Ⅲ期用药方案为10 mg/kg，每周期5 d用药。
CPT-MM205是埃普奈明联合Td方案（Apo-Td方案）对照Td方案的随机、开放对照Ⅱ期临床试验，是临床Ⅲ期试验的预试验。结果显示，Apo-Td方案安全性良好，ORR、临床缓解率和中位无进展生存（PFS）时间明显优于对照组。基于该结果设计了Ⅲ期入组417例RRMM患者的CPT-MM301确证性研究方案。
CPT-MM301是一项在接受过至少2个方案治疗的RRMM患者中开展的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，该试验证实了埃普奈明联合Td方案在经过多个方案治疗后的RRMM患者中的有效性和安全性，为埃普奈明联合Td方案治疗RRMM提供了证据。该试验结果显示，Apo-Td组的中位PFS相比对照组（安慰剂+Td方案）显著延长，疾病进展或死亡的风险降低38%；总生存（OS）时间比对照组延长6个月，死亡风险降低30%；ORR较对照组也有显著提高；患者自评结果显示，欧洲癌症研究与治疗组癌症患者生命质量调查问卷（EORTC-QLQ-C30）和多发性骨髓瘤患者生命质量调查问卷（EORTC-QLQ-MY20）的各功能领域和症状评分Apo-Td组总体均优于对照组，Apo-Td组未见不良反应增加。亚组分析结果显示，几乎在所有亚组人群中Apo-Td组相对于对照组均表现出显著获益（ 表2 ）。
难治性MM亚组、既往用过Td方案/来那度胺和地塞米松（Rd方案）亚组、用过免疫调节剂（IMiD）和蛋白酶体抑制剂（PI）亚组、用过来那度胺和PI亚组，甚至IMiD和PI双药难治亚组的患者，经Apo-Td方案治疗后，PFS、OS或ORR也可有显著获益。特别是p53基因缺失的高危患者，OS时间可延长18个月，死亡风险大幅降低（53%），1年以上OS概率提高60%以上。而既往接受过多种方案治疗的患者也可从Apo-Td方案中获益，PFS和OS时间获得显著延长。试验组中肾功能轻度、中度损害患者的OS均可获得显著改善。
表2埃普奈明联合沙利度胺和地塞米松方案在复发难治多发性骨髓瘤亚组人群中的研究数据（CPT-MM301研究）
3 埃普奈明与其他药物联合治疗MM的临床前研究
临床前研究结果显示，埃普奈明联合美法仑在埃普奈明敏感或耐药的人MM细胞株中显示明显的协同杀伤作用；在埃普奈明敏感的MM细胞株RPMI 8226荷瘤小鼠中，埃普奈明联合美法仑和泼尼松可协同抑制肿瘤生长，疗效明显好于埃普奈明、美法仑单药或两药联合，且无明显不良反应。
埃普奈明联合硼替佐米在MM细胞株、MM患者原代肿瘤细胞、MM细胞株来源异种移植模型（CDX）小鼠、患者来源异种移植模型（PDX）小鼠中均显示出明显的协同抑制肿瘤作用，其协同作用机制与同时激活内、外源性细胞凋亡途径，抑制经典NF-κB通路有关。埃普奈明联合卡非佐米、埃普奈明联合卡非佐米及地塞米松均可协同抑制MM细胞增殖，效果优于任意单药。埃普奈明与三氧化二砷在MM细胞中也显示了显著的协同抗肿瘤作用，与二者可调节多种凋亡相关蛋白的表达有关。以上研究结果表明埃普奈明可与多种抗肿瘤药物联合，其临床应用潜力值得进一步探索。
4 埃普奈明的临床应用
4.1 临床应用推荐
埃普奈明联合Td方案获批用于治疗既往接受过至少2种系统性治疗方案的RRMM患者。埃普奈明10 mg/kg，第1天至第5天静脉滴注，1次/d；沙利度胺150 mg，1次/d；地塞米松40 mg，第1天至第4天，1次/d。每28 d为1个疗程，治疗期出现疾病进展或无法耐受的不良反应时应终止治疗，持续临床获益的患者治疗18个疗程后，若没有不可耐受的不良反应，可继续使用。
应用埃普奈明治疗过程中如果需要调整剂量，可按照10 mg/kg → 7 mg/kg → 5 mg/kg →停药的顺序逐级进行，如果可增加剂量亦建议按照5 mg/kg → 7 mg/kg → 10 mg/kg逐级进行。若患者不能耐受150 mg/d沙利度胺，可减少剂量至100 mg/d；若不能耐受40 mg/d地塞米松，可减少剂量降至20 mg/d。基于埃普奈明单药治疗RRMM有效的临床证据，当不能耐受Td方案而终止治疗时，可继续接受埃普奈明单药治疗，推荐剂量为10 mg/kg，每疗程第1天至第5天给药，21 d为1个疗程。
基于Ⅲ期临床试验（CPT-MM301）推荐的适合接受Apo-Td方案治疗的RRMM人群包括：（1）既往未用过IMiD；（2）既往用过IMiD，但非IMiD难治；（3）鉴于IMiD和PI双药难治患者接受埃普奈明联合Td方案治疗仍可获益、埃普奈明独有的作用机制及与Td方案的协同增效作用，对IMiD和PI双药难治的患者在缺乏其他更佳治疗选择的情况下，可采用Apo-Td方案治疗；（4）Apo-Td方案治疗越早疗效越好（如既往接受过2～3个方案治疗的亚组），即使经过多线治疗的患者（如既往接受过≥5个方案治疗的亚组）仍可从Apo-Td方案治疗中获益（ 表2 ）。
4.2 临床探索推荐
基于埃普奈明的作用机制和临床前期的研究数据，临床可对以下方案进行探索。
基于沙利度胺与来那度胺或泊马度胺具有相似的作用机制，临床医生可结合患者既往治疗情况、复发时疾病状态等选择合适的IMiD替代沙利度胺，如埃普奈明+来那度胺+地塞米松（Apo-Rd方案）、埃普奈明+泊马度胺+地塞米松（Apo-Pd方案）。
基于埃普奈明临床前期的研究数据，在埃普奈明+地塞米松（Apo-d方案）两药基础上可联合其他抗骨髓瘤药物用于RRMM治疗，如埃普奈明+硼替佐米+地塞米松（Apo-Vd方案）、埃普奈明+卡非佐米+地塞米松（Apo-Kd方案）、埃普奈明+伊沙佐米+地塞米松（Apo-Id方案）、埃普奈明+美法仑+地塞米松（Apo-Md方案）和埃普奈明+硼替佐米+沙利度胺+地塞米松（Apo-VTd方案）等。对伴发浆细胞瘤的RRMM患者，可探索采用含埃普奈明和硼替佐米的4药方案治疗，如埃普奈明+硼替佐米+美法仑+地塞米松（Apo-VMd方案）、埃普奈明+硼替佐米+来那度胺+地塞米松（Apo-VRd方案）等。此外，埃普奈明+达雷妥尤单抗+地塞米松（Apo-Dd方案）、Apo+三氧化二砷等也是可选的治疗方案。
建议的临床联合用药探索方案的用法用量参见 表3 ，临床医生可以结合临床实际，确定适当的给药剂量和治疗周期。鉴于埃普奈明没有显著的血液不良反应和肾脏不良反应，耐受性良好，建议对于身体虚弱或对其他药物不耐受的MM患者，可探索埃普奈明1线或2线联合用药。
表3Apo临床探索方案
5 不良反应和处理策略
埃普奈明联合Td方案治疗的临床研究中，试验组（Apo-Td方案）不良反应发生率高于对照组（Td或安慰剂+Td方案），发生率≥5%的不良反应包括高血糖症（81.4%比75.5%）、低钙血症（20.4%比14.7%）、高脂血症（14.2%比7.4%）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高（49.2%比19.6%）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高（44.3%比11.0%）、总胆红素（TBIL）升高（10.2%比2.5%）、中性粒细胞减少症（29.7%比24.5%）、血乳酸脱氢酶（LDH）升高（22.3%比4.3%）和水肿（20.7%比14.1%）。导致剂量调整或停药的埃普奈明相关不良反应主要为肝损伤、超敏反应、肿瘤溶解综合征（TLS），通过密切观察、积极预防、及时调整剂量和对症治疗可控制风险。
肝脏不良反应为埃普奈明主要的不良反应，DR4/DR5在人肝细胞和胆管细胞表达，可能介导人肝细胞和（或）胆管细胞凋亡，进而造成肝损伤。埃普奈明联合Td方案治疗时肝脏相关不良反应发生率为61.0%（197/323），严重不良反应（SAE）发生率为3.4%；主要表现为涉及肝脏的各类检查指标异常，如ALT升高、AST升高等，绝大多数患者于下个疗程用药前可恢复正常，为可逆可控的升高，均属于1级轻度的药物性肝损伤。
所有接受埃普奈明治疗的患者应进行肝功能监测，建议在每疗程用药前、用药期间（推荐在每疗程第3次用药前）和用药结束后各检测1次血清氨基转移酶和TBIL水平，如氨基转移酶>3.0×正常值上限（ULN），应在48～72 h内复测AST、ALT、碱性磷酸酶（ALP）和TBIL，如果不能进行密切监测，则需要停药。治疗期间，如发生ALT>（3.0～5.0）×ULN（NCI-CTCAE分级标准2级）和（或）AST>（5.0～20.0）×ULN（3级），应暂停治疗并密切监测肝功能，如氨基转移酶在1周内恢复至≤1级，建议以相同剂量水平补齐本疗程治疗，如在1周以后恢复可不必补齐，待下一个疗程以相同剂量水平进行治疗。
如发生ALT>（5.0～20.0）×ULN（3级）和（或）AST>20.0×ULN（4级），或ALT和（或）AST>3.0×ULN伴随肝损伤相关症状体征，应暂停治疗并密切监测肝功能，如氨基转移酶在1周内恢复至≤1级且肝损伤症状体征消失建议降低一个剂量水平继续本疗程治疗，如在1周以后恢复可待下一个疗程降低一个剂量水平进行治疗。
如发生ALT和（或）AST>3.0×ULN且TBIL>2.0×ULN，则终止治疗。肝功能异常反复发生时，可根据上述原则按照10 mg/kg → 7 mg/kg → 5 mg/kg →停药的顺序逐级进行剂量调整直至终止治疗。合并使用其他肝毒性药物、病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、人类免疫缺陷病毒（HIV）感染、酗酒或既往有其他肝脏疾病时可能增加肝脏不良反应的发生风险，必要时可按照10 mg/kg → 7 mg/kg → 5 mg/kg →停药的顺序逐级进行剂量调整。
埃普奈明治疗会导致TLS，均为3～4级，发生率较低（<5%），多数发生于首疗程治疗期间。存在肾功能不全和（或）肾脏受累，或者血尿酸、钾或磷酸盐水平超过ULN为高危患者，可预防性给予降尿酸、水化等对症处理，在治疗后4～6 h监测尿酸、磷酸盐、钾、肌酐、钙和LDH的血清浓度，以及补液量和尿量，此后每4～8 h监测1次。发生TLS时，应暂停治疗并对症处理。发生实验室型TLS时（诊断标准参考Cairo-Bishop标准 ），如果实验室指标改变在最后一次用药后24～48 h内消失，可采用相同剂量水平继续本疗程治疗，如在48 h至1周内消失可降低一个剂量水平继续本疗程治疗，如在1周后消失可待下一个疗程以相同剂量水平治疗。
发生临床型TLS时，实验室指标改变和症状在最后一次用药后1周内消失可降低一个剂量水平继续本疗程治疗，如在1周后消失可待下一个疗程以相同剂量水平治疗。TLS恢复后的下一个疗程治疗可采用原剂量水平，但需密切监测相关实验室指标。需要注意，埃普奈明首次用药第2、3天可发生AST显著升高，伴有LDH显著升高，而ALT正常或仅轻度升高（升高的程度明显低于AST），提示存在肿瘤溶解的可能，需密切监测，并与肝脏不良反应进行鉴别。
临床研究数据显示，埃普奈明用药期间，约2.1%（10/481）患者发生输液相关反应或超敏反应，半数为3～4级，可发生于各疗程，绝大多数发生于疗程第1天。因此，各疗程首次用药时，建议在滴注的前30 min内放慢滴注速度（<30滴/min），待输注无异常后再调节至正常滴速。输注期间和输注结束后至少1 h内应密切监测患者反应（尤其对于有过敏史的患者）。发生1～2级输液相关反应和（或）超敏反应时，应中断输液（必要时采取对症治疗）；不良反应症状消退后，可以考虑重新开始输注，但是速率不得快于前次输注速率的一半；如果患者未再出现相关不良反应的症状，可依照临床常规恢复输液滴速，如果再次发生1～2级症状，可重复上述步骤。发生≥3级输液相关反应和（或）超敏反应时，应终止治疗。
埃普奈明联合Td方案治疗MM时，还可见高血糖症、低钙血症、高脂血症、水肿的发生较对照组略有增加，机制尚不清楚，可能与地塞米松40 mg/d第1天至第4天集中暴露有关；高血糖症还可能与临床研究阶段较多使用葡萄糖注射液作为埃普奈明溶媒有关，根据使用说明书，可使用0.9%氯化钠注射液，以降低高血糖风险，必要时可降低地塞米松剂量或采取降糖措施。
发生除肝脏不良反应、TLS或输液相关反应之外的其他≥3级非血液学不良反应时，可给予支持治疗，如未缓解，可暂停埃普奈明治疗，如不良反应在1周内恢复至≤1级，可以相同剂量水平继续本疗程治疗，如在1周后恢复可待下一个疗程以相同剂量水平治疗。再次发生相同≥3级不良反应时，不良反应恢复至≤ 1级后可降低一个剂量水平恢复治疗；反复发生时，可按照10 mg/kg → 7 mg/kg → 5 mg/kg →停药的顺序逐级进行剂量调整直至终止治疗。
6 特殊人群用药
目前尚不明确埃普奈明在18岁以下患者中应用的安全性和疗效，缺少在>75岁患者中的用药经验。埃普奈明关键Ⅲ期临床研究中，在276例药物暴露量为10 mg/kg的RRMM患者中，有69例（25%）65～75岁的患者，尚没有证据表明其埃普奈明安全性特征与<65岁的患者相比差异有统计学意义。在>75岁患者中联合使用埃普奈明和Td方案时，推荐沙利度胺剂量为50～100 mg/d，地塞米松为10～20 mg/d（每周期第1天至第4天）。
埃普奈明的临床试验中未纳入临床活动性甲、乙、丙型肝炎患者和HIV阳性患者，未纳入ALT、AST、ALP>2.5倍ULN或TBIL>1.5倍ULN的患者，埃普奈明在上述肝功能异常患者中的安全性尚不清楚，建议临床慎用本品。如患者确有必要试用本品，推荐起始剂量为5 mg/kg，并严格按说明书用药，如耐受良好，可按5 mg/kg → 7 mg/kg → 10 mg/kg的顺序逐渐升高剂量。重度肝损害患者（Child-Pugh分级C级）不推荐使用。
轻度、中度肾功能损害患者不建议进行剂量调整。埃普奈明在重度肾功能损害（肾小球滤过率<30 ml/min）或需要透析的肾功能损害患者中尚没有用药经验。
妊娠期女性应避免使用埃普奈明，哺乳期女性在接受治疗期间及末次给药后4周内应停止哺乳。
7 总结
埃普奈明是目前全球唯一批准上市的DR4/DR5激动剂，其独特的作用机制为肿瘤患者提供了全新的治疗选择。埃普奈明在国内获批联合Td方案用于既往接受过至少2种系统性治疗方案的RRMM成年患者，可显著延长PFS和OS时间、提高缓解率、改善生命质量。亚组分析显示，绝大多数RRMM亚组患者接受Apo-Td方案治疗后都有显著获益，如难治患者、既往接受过多种方案治疗的患者、接受过IMiD和PI治疗的患者、IMiD和PI双药难治的患者、p53基因缺失的高风险患者等。
埃普奈明耐受性良好，不良反应可控，主要的不良反应是肝脏不良反应，主要表现为ALT和AST的可逆性升高，所有接受埃普奈明治疗的患者应监测肝脏不良反应以便及时采取处理措施。临床前期研究数据显示，埃普奈明与多种化疗药物如IMiD、PI、细胞毒药物或EGFR-TKI等联合具有明显的协同作用，鼓励临床积极探索埃普奈明联合不同药物的治疗方案，如联合硼替佐米、卡非佐米、伊沙佐米、来那度胺、美法仑及达雷妥尤单抗等，以发现更多安全有效的治疗方案，为MM患者提供更多治疗选择。
埃普奈明治疗复发难治多发性骨髓瘤临床应用指导原则（2024年版）DOI： 10.3760/cma.j.cn115356-20231228-00121
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