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Cancer cell重磅！中国科学家揭示肺腺癌向鳞癌的转变是KRAS突变耐药的关键机制

03月08日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近日，中国科学院、清华大学、纽约大学医学院、丹娜法伯癌症研究院团队在《Cancer cell》上联合发表了一项研究成果，揭示了肺腺癌向鳞状细胞癌的转变（AST）是导致KRAS抑制剂耐药的关键因素，此外研究还提出了AST可塑性特征和KRT6A表达可作为预测KRAS抑制剂疗效的生物标志物。

KRAS抑制剂的出现为携带KRAS^G12C突变的肺癌患者带来了新的希望。然而，耐药性的出现限制了这些药物的长期疗效。最近，一项发表在《Cancer Cell》杂志上的研究为我们理解KRAS突变耐药提供了新的视角。小编从该项研究的四个重要发现和研究启示进行梳理。

图形摘要

发现富集鳞癌的基因特征与治疗反应存在相关性

LKB1（也称为STK11）是一个抑癌基因，其突变与肺癌的发生和发展密切相关。研究者通过分析KRYSTAL-1试验中患者的转录组数据发现，在这些患者中，治疗前活检样本中富集鳞状细胞癌（SCC）基因特征的患者往往具有更短的KRAS抑制剂adagrasib治疗持续时间。特别是在STK11突变的患者中，这种相关性更为显著。

图1 SCC（鳞状细胞癌）基因特征与adagrasib不良结局相关

AST与耐药性关联：揭示耐药性新机制

为了深入探究这一现象，研究者们利用基因工程小鼠模型（GEMMs）和类器官模型进行了一系列试验并观察到，在KRAS^G12C和STK11共突变的肺癌模型中，肿瘤在KRAS抑制剂治疗下会启动一个肺腺癌向鳞状细胞癌转变（AST）的谱系可塑性程序。这一过程使得肿瘤细胞从腺癌转变为鳞癌，从而对KRAS抑制剂产生耐药性。

图2 小鼠模型提示肺腺鳞癌转分化驱动Adagrasib耐药

发现△Np63的驱动作用：AST过程的关键调控因子

△Np63是一种p63亚型，在维持上皮细胞的干细胞特性中起着关键作用。通过转录组和表观基因组分析，研究者们揭示了△Np63在AST过程中具有驱动作用。研究显示，△Np63的表达在AST过程中逐渐增加，这可能通过改变肿瘤细胞的表观遗传状态来促进耐药性的产生。

图3 转录组学和表观遗传学分析揭示了△Np63在鳞状细胞转化和KRAS突变耐药中的重要作用

发现预测治疗反应的新型生物标志物

KRT6A是一种角蛋白，其在鳞状细胞癌中的表达水平较高。研究发现了AST可塑性特征和KRT6A表达与KRAS抑制剂Adagrasib治疗反应存在负相关性。研究者们提出，这些生物标志物可能用于预测KRAS抑制剂治疗的反应，为患者提供个性化的治疗方案。

图4 基线时AST可塑性特征和KRT6A表达与adagrasib不良结局相关

该研究为克服KRAS突变耐药性提供新方向

该研究为治疗策略制定提供了以下启示

1.个性化医疗：根据患者的遗传特征定制治疗方案，关注SCC基因特征和AST相关标志物。

2.靶向治疗：开发针对AST过程的药物，以抑制△Np63等关键分子，抑制肺腺癌转变为鳞癌。

3.联合疗法：联合KRAS抑制剂与其他药物，如针对AST通路的抑制剂，以提高疗效并延缓耐药性的发展。

4.早期干预：在治疗初期监测AST相关标志物，以便及时调整治疗策略。

5.生物标志物应用：利用新发现的生物标志物，如KRT6A和AST可塑性特征，来预测治疗反应和耐药风险。

6.耐药监测：定期评估肿瘤的基因和表观遗传状态，以便及时发现并管理耐药性。

参考文献

Tong et al.,Adeno-to-squamous transition drives resistance to KRAS inhibition in LKB1 mutant lung cancer. 2024, Cancer Cell 42, 1–16.doi:10.1016/j.ccell.2024.01.012

责任编辑：肿瘤资讯-cy
排版编辑：肿瘤资讯-cy