非小细胞肺癌（NSCLC）围术期免疫治疗无疑是近年来肺癌领域内令人关注的研究方向，从辅助治疗、新辅助治疗到2023年学术会议中热门的“夹心饼”式围术期全程免疫治疗，不同的治疗模式多点开花，取得发展的同时，也为临床实践的选择带来新的挑战。
2024年1月27日，复旦大学附属肿瘤医院陈海泉教授在APAC肺癌讨论会议中以“是否所有可切除的II-III期NSCLC患者都应该接受新辅助免疫治疗”为题进行了学术报告，回顾NSCLC围术期治疗的多项重点研究及本中心最新研究数据，探讨了不同治疗模式的选择与未来探索的方向。【肿瘤资讯】整理精华内容。
专家介绍
胸部肿瘤多学科首席专家、肺癌中心主任。
美国胸外科学会(AATS)会员发展委员会委员、教育委员会委员、胸外科临床实践标准委员会委员
2021年哈佛大学Schuster distinguished lectureship
2022年 AATS GGO肺癌处理专家共识主席
中国医师协会胸外科医师分会副会长
中华医学会胸心血管外科学会食管疾病学组副组长
上海医学会胸外科分会候任主委
上海市抗癌协会肺癌专委会主委
J THORAC CARDIOV SUR编委
J CANCER RES CLIN副主编
JTO CRR副主编
ANN SURG ONCOL编委
围术期治疗的宗旨：
助力患者活得更久，活得更好
基于不同的判断标准，不同临床分期的患者需要接受的围术期治疗存在差异。基于复旦大学附属肿瘤医院的统计数据，即便是IA期NSCLC患者，术后仍存在死亡风险，围术期治疗旨在降低不良预后风险，提高患者获益。近年来开展的多项围术期临床研究旨在探索更好的治疗模式，为患者带来更长的生存获益及更好的生活品质。
化疗时代：围术期治疗获益有限
90年代临床上不推荐在早期NSCLC患者中开展辅助治疗。1995年一项发表于BMJ的Meta分析回顾了1965年至1991年间14项术后辅助治疗的临床研究，结果显示即便获益最突出的含铂化疗，为患者带来的生存改善也极为有限（HR=0.87，P=0.08）。随后开展的LACE研究纳入5项1995年之后关于含铂辅助化疗的临床研究，结果同样提示含铂化疗为患者带来的生存获益有限（HR=0.89），5年生存率仅提高5.4%，且仅有II-III期NSCLC患者可从辅助治疗中获益。
CALGB 9633研究分析了1996年9月至2003年11月间，总计344例IB期（T2N0M0）NSCLC患者接受辅助化疗的疗效，该研究于2004年ASCO大会上公布的中期分析中提示了OS的获益趋势，但在2008年发表于JCO的最终分析却得到OS的阴性结果。该研究针对肿瘤大小的亚组分析中，≥4cm的患者的生存获益更明显（中位OS：99个月vs. 77个月，HR=0.63；P=0.043），但在＜4cm患者中却未能观察到获益（HR=1.12）。
此外，陈海泉教授团队的研究数据显示，对于668例优先接受手术治疗的IIIA期（N2，AJCC7th）NSCLC患者(其中565例患者接受辅助化疗，157例患者接受辅助放疗），中位PFS为17.0个月，5年PFS率21.0%，中位OS为44.0个月，5年OS率为43.0%。在五年数据基础上，陈海泉教授团队进一步随访分析了十年预后结局，475例接受手术治疗的IIIA-N2（T1-2N2）期NSCLC患者（其中407例接受辅助化疗，111例接受辅助放疗），10年PFS率为14.9%，中位PFS为17.3个月，10年OS率为27.7%，中位OS为41.4个月。此外，此研究数据显示，相比于EGFR阴性患者，EGFR突变患者的10年PFS率、OS率更高。在意大利开展的一项回顾性分析显示，2007年至2017年的159例接受了新辅助化疗的患者和126例直接接受手术的患者对比，两组间5年OS率无显著差异。NSCLC Meta-analysis Collaborative Group发表的一项Meta分析纳入15例随机对照研究中总计2385例患者，研究提示新辅助化疗显示了显著的生存获益（HR=0.87），将5年绝对生存率由40%提升至45%。
NATCH研究对比了手术+术后辅助化疗、单独手术与术前新辅助化疗+手术为IA（＞2cm）、IB、II或T3N1患者的生存获益，结果提示在总生存率方面三者无明显差异，原因可能是该研究纳入了较多I期患者（75.1%）。III期CSLC0501研究希望探索辅助治疗和新辅助治疗的疗效差异，研究计划纳入410例患者，最终仅纳入198例可切除IB-IIIA期患者。结果显示，辅助治疗对比新辅助治疗在5年DFS率和OS率方面具有优势，此外新辅助治疗组有15.5%的患者未能接受手术。2009年的一项Meta分析纳入22项术后辅助治疗临床研究与10项术前新辅助治疗临床研究，间接比较结果显示新辅助化疗对比辅助化疗无显著的生存率差异。
免疫治疗时代：早期患者获益显著，但仍有许多问题有待解答
全球、多中心、III期随机IMpower010研究探索了早期NSCLC患者接受阿替利珠单抗或最佳支持疗法（BSC）辅助治疗的疗效和安全性，研究纳入完全切除IB（T≥4cm）至IIIA期（AJCC 7th）NSCLC患者，总计1005例接受1-4周期含铂化疗辅助治疗的患者纳入随机化。结果显示，数据截止于2021年1月，中位随访32个月时，在PD-L1 TC≥1%的II-IIIA期患者中，阿替利珠单抗辅助治疗降低34%的疾病复发或死亡风险（P=0.0039），在所有随机化的II-IIIA期人群中，则降低21%的疾病复发或死亡风险（P=0.0205），在所有意向治疗人群（IB-IIIA期）中，降低19%的疾病复发或死亡风险（P=0.0395）。数据截止于2023年4月，中位随访45.3个月时，在PD-L1 TC≥1%的II-IIIA期患者中观察到，对比化疗组，阿替利珠单抗组显示出OS获益趋势（HR=0.71, [95%CI 0.49-1.03]），5年OS率为76.8%；在PD-L1 TC≥50%的II-IIIA期患者中，阿替利珠单抗组的OS的获益趋势更加明显（HR=0.42 [95%CI 0.23-0.78]），5年OS率达84.8%。安全分析中，两组5级不良事件发生率分别为2%和1%。
KEYNOTE-091是一项关于免疫辅助治疗的随机、三盲III期临床研究，将总计1177例完全切除、病理诊断为IB（T≥4）、II或IIIA期（AJCC 7th）NSCLC患者纳入随机化。帕博利珠单抗的单药辅助治疗对比安慰剂在总体人群中展示出显著的DFS改善，但在PD-L1 TPS≥50%人群的中期分析时，DFS并未表现出显著差异。OS结果未成熟。两组5级不良事件发生率分别为2%和1%。
CheckMate-816研究是首个新辅助免疫治疗III期临床研究，研究显示新辅助纳武利尤单抗联合化疗对比新辅助化疗显著改善pCR率和MPR率，IIIA期、PD-L1≥1%和非鳞癌患者的生存获益更突出。然而在安全性事件上，可观察到两组手术取消率分别为15.6%与20.7%，术后90天中影响手术的致命不良事件或死亡事件发生率分别为3.4%和3.0%。
近两年来“夹心饼”式围术期免疫治疗成为新热点。KEYNOTE-671研究是一项针对II、IIIA或IIIB（N2）（AJCC 8th）期可切除NSCLC患者的III期临床研究，免疫治疗组和安慰剂对照组分别纳入397例和400例患者。研究显示帕博利珠单抗联合新辅助化疗和术后的帕博利珠单抗辅助治疗显著改善患者的生存，EFS HR=0.58（P＜0.00001），OS HR=0.73（P=0.02124）。安全性方面，两组手术取消率分别为17.9%和20.5%，术后死亡率分别为4%和1.5%。
AEGEAN研究同样纳入II-IIIB期（N2）（AJCC 8th）可切除NSCLC患者，其中400例患者纳入度伐利尤单抗组，402例患者纳入安慰剂组，结果显示无论PD-L1表达或分期状态，均观察到EFS获益。度伐利尤单抗组和安慰剂组导致死亡的不良事件发生率分别为5.7%和3.8%，手术取消率分别为22.5%和23.4%。
CheckMate-77T研究纳入IIA（＞4cm）-IIIB（N2）（AJCC 8th）期可切除NSCLC患者（EGFR/ALK野生型），其中229例患者纳入纳武利尤单抗组，232例纳入安慰剂组。纳武利尤单抗+新辅助化疗/术后纳武利尤单抗辅助治疗组较新辅助化疗/安慰剂组显著改善了EFS（HR=0.58；P=0.00025），并提高了pCR率（25.3% vs. 4.7%）和MPR率（35.4% vs. 12.1%）。两组手术取消率分别为22%与23%，两组接受R1或R2切除的比例分别为11%和10%。
结合以上多中心随机对照研究，陈海泉教授指出，免疫联合辅助化疗对比辅助化疗可以改善DFS，免疫联合新辅助化疗对比新辅助化疗可改善pCR、MPR和EFS，“夹心饼“式围术期免疫联合化疗对比新辅助化疗可以改善pCR、MPR和EFS，但各种治疗模式的OS获益都还有待进一步观察。
对于接受了新辅助治疗或“夹心饼”式治疗的患者，约有20%的患者在接受治疗后未能接受根治性手术，由可切除变为不可切除的主要原因可能为疾病进展或出现不可耐受的安全性问题，对于这部分患者，优先采取手术治疗或许能为患者争取到更好的预后。另外，对于早期患者而言，新辅助免疫治疗研究结果显示约有3%~6%的围术期死亡率，陈海泉教授打了个简单的比方，以每年5000台肺癌手术量计算，如果患者全部接受新辅助治疗，意味着可能出现约150例死亡事件，分摊到每个月就是10~20例的患者死亡，这在临床实践中可能是难以接受的。
总结：追求更长、更好生存，期待更多研究解答疑惑
陈海泉教授通过本次学术报告回顾了自辅助化疗时代以来，在NSCLC围术期治疗的临床探索中值得关注的重点临床研究。化疗时代，辅助治疗与新辅助治疗为患者带来的获益无太大差异，都难以令人满意。进入免疫治疗时代以来，以IMpower010研究在辅助治疗领域取得成功为标志，免疫检查点抑制剂重塑了围术期治疗的新格局，后续虽然新辅助治疗、“夹心饼“式围术期全程免疫治疗模式也相继取得成功，但是术前免疫治疗带来的患者的死亡或因治疗导致手术取消的风险是目前无法很好预测及避免的。
要进一步解答这些疑问，依然需要更多的临床探索，包括新辅助、辅助、新辅助+辅助的三臂式研究。总体而言，围术期治疗的最终目的是帮助患者获得更长、更好的生存，这永远是作为一名医生对患者进行治疗的最高准则。
排版编辑：Crystal
苏公网安备32059002004080号
