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【共识建议】CD3xCD20双特异性抗体疗法相关毒性管理

03月01日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

靶向CD3xCD20的双特异性抗体（BsAb）是B细胞非霍奇金淋巴瘤患者（NHL）治疗领域的一个重要里程碑。BsAb在既往多线治疗的患者中仍具有良好疗效，然而,BsAbs可能会导致与T细胞活化相关的严重毒性反应的发生,特别是细胞因子释放综合征（CRS）。为了进一步规范化BsAb的临床管理，从而更好地预测、缓解和管理不良反应，近期，Blood杂志刊登了一篇专家共识，淋巴瘤研究基金会（LRF）组成国际、多学科专家小组，通过Delphi制定了专门用于评估和管理CD3xCD20 BsAb相关不良事件（AE）的专家共识建议。该文通讯作者为纪念斯隆·凯特琳癌症中心Lorenzo Falchi教授。【肿瘤资讯】将相关内容进行了整理，以飨读者。

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CD3xCD20 BsAb毒性总结

CRS

在CD3xCD20 BsAbs治疗后，最常见的AE为CRS（表1）。CRS是一种以发热为主要特征的急性全身炎症综合征，可能导致低血压、缺氧、器官功能障碍或过度炎症反应。在各种BsAb临床试验中，采用预防性策略（如逐步增加剂量）可降低CRS风险。CRS的发生率、时间和严重程度因疾病亚型、BsAb药品类型、给药途径（静脉或皮下）和治疗方案而异。在临床试验中，CRS的分级往往遵循2019年美国移植和细胞疗法学会（ASTCT）的标准。大多数CRS为1级（20%-50%）至2级（5%-29%），但也有报道称，CD3xCD20 BsAbs发生高级别的CRS（1%-7%）。

表1 NHL中CD3xCD20 BsAb的结构、给药方式、CRS和神经毒性

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神经毒性

根据不良事件通用术语标准（CTCAE）和ASTCT标准记录，在有关BsAb的临床试验中也观察到神经毒性。但目前尚无证据表明，接受BsAb治疗时出现神经毒性的患者的脑脊液（CSF）中存在循环BsAb药物分子、活化T细胞或增加的促炎性细胞因子。研究显示，脑内壁细胞表达并不表达CD20（CD3xCD20 BsAb的靶点），这可能与BsAb治疗相关的神经毒性较少见且通常为较低级别的免疫效应细胞相关神经综合征（ICANS）相关。此外，在BsAb试验中观察到的神经系统不良事件与ICANS不同，最常见的是头痛和头晕。总体而言，在各项研究中，类ICANS毒性的发生率较低（1%-8%），包括谵妄、书写困难、震颤、嗜睡和注意力不集中。

其他毒性

同时，BsAb临床试验中很少发生肿瘤溶解反应，<3%的患者出现3级或更高级别的症状。使用BsAb治疗后，常见的血细胞减少可能是多种因素导致的（如疾病状态、既往治疗和BsAb的直接作用）。约8%-19%的患者出现3级或更高级别的贫血和血小板减少，而26%-38%的患者出现中性粒细胞减少。

由于B细胞和T细胞受损以及淋巴细胞减少的潜在风险，感染也是BsAb治疗中的一个关注点。临床试验中观察到的感染并发症包括发热性中性粒细胞减少（约5%）、尿路感染、肺炎和COVID-19。

关于CRS管理的建议

治疗前检查

在CD3xCD20 BsAb治疗前，建议进行全面体格检查和常规基线实验室检查，包括CBC、CMP和LDH。基线心脏评价可帮助了解患者的心脏储备和耐受CRS相关血流动力学变化能力。对于无法耐受毒性的患者或具有高危生物学特征的患者，CD3xCD20 BsAb相关毒性风险可能更高。在明确定义风险前，密切监测对这些患者可能有益。

CRS的管理

BsAb静脉输注引起的发热可能难与输液反应区分。本共识建议在这种情况下考虑暂停输注，以防更严重的CRS。1级CRS可在门诊管理，考虑转诊至诊所或急诊科。对于发热，建议服用退热药，对无其他症状的复发性发热可重复使用。在某些情况下，可考虑地塞米松治疗。对于2级CRS，应急诊管理，使用地塞米松治疗和静脉液体推注。

对于高危患者，可能需要早期添加抗细胞因子治疗。3级CRS是医学急症，需积极治疗，治疗措施包括退热药、皮质类固醇和抗细胞因子治疗。4级CRS罕见但危及生命，需积极管理，包括增加皮质类固醇剂量和联合抗细胞因子治疗。同时，需持续支持心肺功能，逐渐减少皮质类固醇剂量。

关于神经毒性管理的建议

在BsAb临床试验中，神经系统AE并不常见，因此无需对基线时神经系统检查正常的无症状患者进行常规检查。

本共识不建议无症状患者限制输注，但应教育患者和护理人员注意神经毒性的潜在表现，并监测神经功能状态的任何变化。如果出现BsAb相关神经毒性的体征和症状，建议遵循CAR-T细胞治疗的ICANS分级和管理指南。BsAb相关神经毒性应进行多学科管理，考虑神经学受累，并由具有ICANS治疗专业知识的重症监护医师和/或神经重症监护医师进行评估。临床医生在BsAb神经毒性发生时应考虑额外的皮质类固醇预防治疗，住院并进行密切监测。考虑到其罕见性，应始终考虑其他病因，并根据需要进行适当的评估和治疗。

小结

多个CD3xCD20 BsAb已被批准用于治疗B细胞NHL患者，但其用药毒性特征仍需医疗团队加强警惕。BsAb相关CRS可能危及生命，因此需要主动监测和管理。与CAR-T细胞治疗相比，BsAb治疗的神经毒性差异明显，因此，本共识不建议对无症状患者进行定期神经评估。个体化临床判断对于高级别CRS患者尤其重要，可指导共识的持续更新。另外，在未来，发展风险分层工具可提供更具体的监测和管理建议。简而言之，BsAb的毒性和疗效研究仍在进行，在临床我们仍需进一步优化治疗实践。

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参考文献

CROMBIE J L, GRAFF T, FALCHI L, et al. Consensus Recommendations on the Management of Toxicity Associated with CD3xCD20 Bispecific Antibody Therapy [J]. Blood, 2024.

责任编辑：Amiee
排版编辑：Amiee

03月05日

雷昕奕

永州市中心医院 | 胃肠外科

双特异性抗体疗法相关毒性管理。

03月04日

尤美芹

响水县人民医院 | 肿瘤内科

内容非常好值得学习分享

03月03日

戴明

厦门市中医院 | 肿瘤科

CRS是一种以发热为主要特征的急性全身炎症综合征，可能导致低血压、缺氧、器官功能障碍或过度炎症反应